Lo studio KHENERGYC

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 0 mesi e 17 anni
2. Malattia mitocondriale geneticamente confermata, di cui è noto che il difetto genetico riduce uno o più enzimi del sistema di fosforilazione ossidativa e che soffre di sintomi motori, in base al giudizio dello sperimentatore
3. Funzione motoria grossolana anomala e/o presenza di almeno un sintomo motorio clinicamente significativo (ipotonia, diminuzione della forza muscolare, atassia, distonia, corea e/o spasticità) in base al giudizio dello sperimentatore
4. Prima dell'arruolamento nella fase farmacocinetica adattiva e prima della randomizzazione nella fase in doppio cieco controllata con placebo: misura della funzione motoria lorda-88 (GMFM-88) punteggio totale ≤96%
5. Prima dell'arruolamento nella fase di farmacocinetica adattiva e prima della randomizzazione nella fase in doppio cieco controllata con placebo: punteggio IPMDS della scala internazionale delle malattie mitocondriali pediatriche ≥10
6. Sintomi di malattia stabili dalla precedente visita di controllo di routine (coerente con un punteggio di "stabile" sull'elemento "decorso della malattia dal precedente IPMDS" dell'IPMDS) secondo l'opinione dello sperimentatore.
7. Consenso informato scritto (paziente/genitore/caregiver), in grado e disposto a rispettare i requisiti dello studio del protocollo dello studio.
8. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intero studio, vale a dire contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) orale, intravaginale o transdermica associata all'inibizione dell'ovulazione; contraccezione ormonale orale, iniettabile o impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione; uso di un dispositivo intrauterino; un sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale e vasectomia del partner. Qualsiasi metodo di contraccezione ormonale deve essere integrato con un metodo di barriera (preferibilmente preservativo maschile). Il partner vasectomizzato è considerato un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del soggetto e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico. L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Nota 1: I metodi naturali di pianificazione familiare, il preservativo femminile, il cappuccio cervicale o il diaframma non sono considerati metodi contraccettivi adeguati nel contesto di questo studio.

Nota 2: Per essere considerate non potenzialmente fertili, le potenziali donne devono essere state sterilizzate chirurgicamente (legatura bilaterale delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale) per almeno 6 mesi prima dello screening.

Nota 3: KH176 si è dimostrato non genotossico giudicato dal test di Ames, dal test di aberrazione cromosomica e dal test del micronucleo in vivo. Inoltre, è estremamente improbabile un'esposizione sistemica apprezzabile dall'esposizione allo sperma (~2,5 mL). Tuttavia, fino a quando gli studi di tossicologia riproduttiva non avranno confermato che KH176 non influisce negativamente sulla normale riproduzione nei maschi e nelle femmine adulti, oltre a causare tossicità per lo sviluppo nella prole, devono essere rispettate le seguenti precauzioni contraccettive:

• i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare i preservativi durante l'intero studio.
• le partner femminili in età fertile di soggetti di sesso maschile devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante l'intero studio, vale a dire un metodo contraccettivo ormonale (pillola, anello vaginale, cerotto, impianto, dispositivo intrauterino iniettabile, medicato con ormoni) o un dispositivo intrauterino.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia del tratto gastro-intestinale con rimozione di parti dello stomaco, del duodeno o del digiuno che potrebbero interferire con l'assorbimento. L'alimentazione attraverso il tubo gastrostomico è comunque consentita.
2. Trattamento con un prodotto sperimentale entro 3 mesi o 5 volte l'emivita del prodotto sperimentale (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.

3. Malattie cardiovascolari clinicamente rilevanti o fattori di rischio per l'aritmia:

   1. ECG anormale (incluso QTcF che supera il 95° percentile per l'intervallo QTc dipendente dall'età e dal sesso (https://www.qtcalculator.org) e/o ECHO 2D ​​strutturale o funzionale anormale
   2. Pressione arteriosa sistolica (SBP) superiore al 95° percentile per sesso, fascia di età e percentile di altezza allo screening o al basale su singola misurazione (vedere appendice 1)
   3. Storia di insufficienza cardiaca acuta o cronica, storia (familiare) di sincope inspiegabile o sindrome congenita del QT lungo e corto o morte improvvisa
   4. Iperkaliemia o ipokaliemia; ipomagnesemia o ipermagnesiemia; ipocalcemia o ipercalcemia (valori normali di laboratorio locali; a giudizio dello sperimentatore)

4. Risultati di laboratorio anomali clinicamente rilevanti:

   1. Aspartato aminotransferasi (ASAT) o alanina aminotransferasi (ALAT) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina > 3 volte ULN. Se un paziente ha ASAT o ALAT > 3 x ULN ma < 3,5 x ULN, è consentita una nuova valutazione a discrezione dello sperimentatore.

   2. Velocità di filtrazione glomerulare stimata al di sotto dei limiti adeguati all'età (secondo la formula: 40,9* ((1,8 / Cistatina C)0,93):

      < 2 mesi: < 25 ml/min/1,73 m2 da 2 mesi a 1 anno: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 anno: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Tutti gli altri parametri clinicamente rilevanti allo screening o al basale secondo il giudizio dello sperimentatore
5. Storia di ipersensibilità o idiosincrasia a uno qualsiasi dei componenti del prodotto sperimentale.
6. Storia medica di abuso di droghe (droghe illegali come cannabinoidi, anfetamine, cocaina, oppiacei o uso problematico di farmaci da prescrizione come benzodiazepine, oppiacei).

7. L'uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci e/o integratori entro 4 settimane o 5 volte l'emivita (qualunque sia più lunga) prima della prima somministrazione del farmaco in studio:

   1. (multi)vitamine, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e integratori antiossidanti (inclusi, ma non limitati a, idebenone/EPI-743, mitoQ); a meno che non sia stabile per almeno un mese prima della prima somministrazione e rimanga stabile per tutto lo studio.

   2. qualsiasi farmaco che influenza negativamente il funzionamento mitocondriale (inclusi ma non limitati a acido valproico, glitazoni, statine, antivirali, amiodarone e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)), a meno che non sia stabile per almeno un mese prima della prima somministrazione e rimanente stabile per tutto lo studio.

      Nota: pertanto, mitoQ e qualsiasi farmaco che influenza negativamente il funzionamento mitocondriale sono consentiti purché la dose sia rimasta stabile per almeno un mese prima della prima somministrazione e rimanga stabile per tutto lo studio.

   3. qualsiasi potente inibitore del citocromo P450 (CYP)3A4 (tutti i "conazolo-antifungini", antivirali HIV, pompelmo).
   4. forti induttori del CYP3A4 (inclusi antivirali HIV, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni, pioglitazone, troglitazone).
   5. qualsiasi farmaco noto per influenzare la ripolarizzazione cardiaca, a meno che l'intervallo QTc allo screening sia normale durante il trattamento stabile per un periodo di due settimane, o 5 emivite del farmaco e dei suoi principali metaboliti, qualunque sia il periodo più breve (tutti gli anti -psicotici, diversi antidepressivi: nor-/amitriptilina, fluoxetina, antiemetici: domperidone (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. qualsiasi farmaco metabolizzato dal CYP3A4 con una stretta ampiezza terapeutica.