Studie KHENERGYC

Kritéria pro zařazení:

1. Věk od 0 měsíců do 17 let
2. Geneticky potvrzené mitochondriální onemocnění, o kterém je známo, že genový defekt snižuje jeden nebo více enzymů oxidativního fosforylačního systému a kteří trpí motorickými příznaky, na základě úsudku výzkumníka
3. Abnormální funkce hrubé motoriky a/nebo přítomnost alespoň jednoho klinicky významného motorického symptomu (hypotonie, snížená svalová síla, ataxie, dystonie, chorea a/nebo spasticita) na základě posouzení zkoušejícího
4. Před zařazením do adaptivní PK fáze a před randomizací do dvojitě zaslepené placebem kontrolované fáze: Měření funkce hrubé motoriky-88 (GMFM-88) Celkové skóre ≤96 %
5. Před zařazením do adaptivní PK fáze a před randomizací do dvojitě zaslepené placebem kontrolované fáze: Mezinárodní škála pediatrických mitochondriálních nemocí Skóre IPMDS ≥10
6. Stabilní symptomy onemocnění od předchozí rutinní kontrolní návštěvy (v souladu se skóre „stabilní“ v položce „průběh onemocnění od předchozího IPMDS“ IPMDS) podle názoru zkoušejícího.
7. Písemný informovaný souhlas (pacient/rodič/pečovatel), schopný a ochotný splnit požadavky studie podle protokolu studie.
8. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat během celé studie vysoce účinné metody antikoncepce, tj. kombinovanou (obsahující estrogen a gestagen) perorální, intravaginální nebo transdermální hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace; orální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce obsahující pouze progestogen spojená s inhibicí ovulace; použití nitroděložního tělíska; nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální tubární okluze a vazektomie partnera. Jakákoli metoda hormonální antikoncepce musí být doplněna bariérovou metodou (nejlépe mužským kondomem). Partner po vasektomii je považován za vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem subjektu a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Poznámka 1: Přirozené metody plánovaného rodičovství, ženský kondom, cervikální čepice nebo bránice nejsou v kontextu této studie považovány za adekvátní antikoncepční metody.

Poznámka 2: Aby byly potenciální ženy považovány za osoby, které nemohou otěhotnět, musí být chirurgicky sterilizovány (bilaterální podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie) po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem.

Poznámka 3: U KH176 bylo prokázáno, že není genotoxický podle Amesova testu, testu chromozomální aberace a testu mikrojader in vivo. Kromě toho je značná systémová expozice z expozice (~2,5 ml) spermatu extrémně nepravděpodobná. Dokud však reprodukční toxikologické studie nepotvrdí, že KH176 neovlivňuje nepříznivě normální reprodukci u dospělých samců a samic a nezpůsobuje vývojovou toxicitu u potomků, je třeba dodržovat následující antikoncepční opatření:

• muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat kondomy během celé studie.
• partnerky ve fertilním věku mužských subjektů musí být ochotny používat adekvátní antikoncepční metody během celé studie, tj. hormonální metodu antikoncepce (pilulka, vaginální kroužek, náplast, implantát, injekční, hormonálně medikované nitroděložní tělísko) nebo nitroděložní tělísko.

Kritéria vyloučení:

1. Chirurgie gastrointestinálního traktu s odstraněním části(ů) žaludku, dvanáctníku nebo jejuna, které by mohly interferovat s vstřebáváním. Je však povoleno krmení gastrostomickou sondou.
2. Léčba hodnoceným produktem během 3 měsíců nebo 5násobku poločasu hodnoceného produktu (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.

3. Klinicky relevantní kardiovaskulární onemocnění nebo rizikové faktory pro arytmii:

   1. Abnormální EKG (včetně QTcF přesahující 95. percentil pro interval QTc závislý na věku a pohlaví (https://www.qtcalculator.org) a/nebo abnormální strukturální nebo funkční 2D ECHO
   2. Systolický krevní tlak (SBP) nad 95. percentilem pro pohlaví, věkovou skupinu a výškový percentil při screeningu nebo výchozí hodnotě při jediném měření (viz příloha 1)
   3. Akutní nebo chronické srdeční selhání v anamnéze, (rodinná) anamnéza nevysvětlitelné synkopy nebo vrozeného syndromu dlouhého a krátkého QT nebo náhlé smrti
   4. Hyperkalémie nebo hypokalémie; hypomagnezémie nebo hypermagnezémie; hypokalcémie nebo hyperkalcémie (místní laboratorní normální hodnoty; posoudí zkoušející)

4. Klinicky relevantní abnormální laboratorní výsledky:

   1. Aspartátaminotransferáza (ASAT) nebo alaninaminotransferáza (ALAT) > 3násobek horní hranice normy (ULN), nebo bilirubin > 3 x ULN. Pokud má pacient AST nebo ALT > 3 x ULN, ale < 3,5 x ULN, je podle uvážení zkoušejícího povoleno opětovné posouzení.

   2. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace pod limity odpovídající věku (podle vzorce: 40,9* ((1,8 / Cystatin C)0,93):

      < 2 měsíce: < 25 ml/min/1,73 m2 2 měsíce až 1 rok: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 rok: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Všechny ostatní klinicky relevantní parametry při screeningu nebo výchozí hodnotě podle posouzení zkoušejícího
5. Anamnéza přecitlivělosti nebo idiosynkrazie na kteroukoli složku hodnoceného přípravku.
6. Anamnéza zneužívání drog (nelegální drogy jako kanabinoidy, amfetaminy, kokain, opiáty nebo problematické užívání léků na předpis, jako jsou benzodiazepiny, opiáty).

7. Užívání kteréhokoli z následujících léků a/nebo doplňků během 4 týdnů nebo 5násobku poločasu (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku:

   1. (multi)vitamíny, koenzym Q10, vitamín E, riboflavin a antioxidační doplňky (včetně, ale bez omezení na idebenon/EPI-743, mitoQ); pokud není stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před prvním podáním a nezůstává stabilní po celou dobu studie.

   2. jakékoli léky negativně ovlivňující mitochondriální funkci (včetně, ale bez omezení na ně, kyseliny valproové, glitazonů, statinů, antivirotik, amiodaronu a nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID)), pokud nejsou stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před první dávkou a zbývající stabilní po celou dobu studia.

      Poznámka: mitoQ a jakákoliv medikace negativně ovlivňující mitochondriální funkci jsou tedy povoleny, pokud byla dávka stabilní alespoň jeden měsíc před prvním podáním a zůstala stabilní po celou dobu studie.

   3. jakékoli silné inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 (všechny „konazoly-antimykotika“, antivirotika HIV, grapefruit).
   4. silné induktory CYP3A4 (včetně antivirotik proti HIV, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu, třezalky, pioglitazonu, troglitazonu).
   5. jakýkoli lék, o kterém je známo, že ovlivňuje srdeční repolarizaci, pokud QTc interval při screeningu není normální během stabilní léčby po dobu dvou týdnů nebo 5 poločasů léku a jeho hlavního metabolitu(ů), podle toho, které období je nejkratší (všechny anti -psychotika, několik antidepresiv: nor-/amitriptylin, fluoxetin, antiemetika: domperidon (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. jakýkoli lék metabolizovaný CYP3A4 s úzkou terapeutickou šířkou.