El estudio KHENERGYC

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 0 meses y 17 años
2. Enfermedad mitocondrial confirmada genéticamente, cuyo defecto genético se sabe que disminuye una o más enzimas del sistema de fosforilación oxidativa y que padecen síntomas motores, según el juicio del investigador.
3. Función motora gruesa anormal y/o presencia de al menos un síntoma motor clínicamente significativo (hipotonía, disminución de la fuerza muscular, ataxia, distonía, corea y/o espasticidad) según el juicio del investigador
4. Antes de la inscripción en la fase PK adaptativa y antes de la aleatorización en la fase doble ciego controlada con placebo: Medida de función motora gruesa-88 (GMFM-88) Puntaje total ≤96 %
5. Antes de la inscripción en la fase PK adaptativa y antes de la aleatorización en la fase doble ciego controlada con placebo: Escala internacional de enfermedades mitocondriales pediátricas Puntuación IPMDS ≥10
6. Síntomas estables de la enfermedad desde la visita de control de rutina anterior (consistente con una puntuación de "estable" en el ítem "evolución de la enfermedad desde el IPMDS anterior" del IPMDS) en opinión del investigador.
7. Consentimiento informado por escrito (paciente/padre/cuidador), capaz y dispuesto a cumplir con los requisitos del estudio del protocolo del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio, es decir, anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) orales, intravaginales o transdérmicos asociados con la inhibición de la ovulación; anticoncepción hormonal de progestágeno solo oral, inyectable o implantable asociada con la inhibición de la ovulación; uso de un dispositivo intrauterino; un sistema intrauterino de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral y vasectomía de la pareja. Cualquier método anticonceptivo hormonal debe complementarse con un método de barrera (preferiblemente preservativo masculino). La pareja vasectomizada se considera un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual del sujeto y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico. La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Nota 1: Los métodos de planificación familiar natural, el condón femenino, el capuchón cervical o el diafragma no se consideran métodos anticonceptivos adecuados en el contexto de este estudio.

Nota 2: Para no ser consideradas en edad fértil, las posibles mujeres deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral) durante al menos 6 meses antes de la selección.

Nota 3: Se ha demostrado que KH176 no es genotóxico según la prueba de Ames, la prueba de aberración cromosómica y la prueba de micronúcleos in vivo. Además, es extremadamente improbable una exposición sistémica apreciable por exposición a (~2,5 ml) de semen. Sin embargo, hasta que los estudios de toxicología reproductiva hayan confirmado que KH176 no afecta negativamente la reproducción normal en machos y hembras adultos, además de causar toxicidad en el desarrollo de la descendencia, se deben seguir las siguientes precauciones anticonceptivas:

• los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a usar condones durante todo el estudio.
• Las parejas femeninas en edad fértil de los sujetos masculinos deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio, es decir, un método anticonceptivo hormonal (píldora, anillo vaginal, parche, implante, dispositivo intrauterino inyectable con medicación hormonal) o un dispositivo intrauterino.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía del tracto gastrointestinal con extracción de fragmentos de estómago, duodeno o yeyuno que puedan interferir con la absorción. Sin embargo, se permite la alimentación a través de una sonda de gastrostomía.
2. Tratamiento con un producto en investigación dentro de los 3 meses o 5 veces la vida media del producto en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

3. Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante o factores de riesgo de arritmia:

   1. ECG anormal (incluido QTcF que supera el percentil 95 para el intervalo QTc dependiente de la edad y el sexo (https://www.qtcalculator.org) y/o ECHO 2D ​​estructural o funcional anormal
   2. Presión arterial sistólica (PAS) por encima del percentil 95 para el percentil de sexo, grupo de edad y altura en la selección o al inicio en una sola medición (consulte el apéndice 1)
   3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca aguda o crónica, antecedentes (familiares) de síncope inexplicable o síndrome congénito de QT largo y corto o muerte súbita
   4. hiperpotasemia o hipopotasemia; hipomagnesemia o hipermagnesemia; hipocalcemia o hipercalcemia (valores normales de laboratorio locales; a ser juzgados por el investigador)

4. Resultados de laboratorio anormales clínicamente relevantes:

   1. Aspartato aminotransferasa (ASAT) o alanina aminotransferasa (ALAT) > 3 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina > 3 x ULN. Si un paciente tiene ASAT o ALAT > 3 x ULN pero < 3,5 x ULN, se permite la reevaluación a criterio del investigador.

   2. Tasa de filtración glomerular estimada por debajo de los límites apropiados para la edad (según la fórmula: 40,9* ((1,8 / Cistatina C)0,93):

      < 2 meses: < 25 ml/min/1,73 m2 2 meses a 1 año: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 año: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Todos los demás parámetros clínicamente relevantes en la selección o al inicio según lo juzgado por el investigador
5. Antecedentes de hipersensibilidad o idiosincrasia a cualquiera de los componentes del producto en investigación.
6. Antecedentes médicos de abuso de drogas (drogas ilegales como cannabinoides, anfetaminas, cocaína, opiáceos o uso problemático de medicamentos recetados como benzodiazepinas, opiáceos).

7. El uso de cualquiera de los siguientes medicamentos y/o suplementos dentro de las 4 semanas o 5 veces la vida media (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio:

   1. (multi)vitaminas, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina y suplementos antioxidantes (incluidos, entre otros, idebenona/EPI-743, mitoQ); a menos que esté estable durante al menos un mes antes de la primera dosis y permanezca estable durante todo el estudio.

   2. cualquier medicamento que influya negativamente en el funcionamiento mitocondrial (incluidos, entre otros, ácido valproico, glitazonas, estatinas, antivirales, amiodarona y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)), a menos que se mantenga estable durante al menos un mes antes de la primera dosis y el resto estable durante todo el estudio.

      Nota: por lo tanto, mitoQ y cualquier medicamento que influya negativamente en el funcionamiento mitocondrial están permitidos siempre que la dosis haya sido estable durante al menos un mes antes de la primera dosis y permanezca estable durante todo el estudio.

   3. cualquier inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)3A4 (todos los 'conazoles-antifúngicos', antivirales contra el VIH, pomelo).
   4. inductores potentes de CYP3A4 (incluidos antivirales contra el VIH, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan, pioglitazona, troglitazona).
   5. cualquier medicamento que se sepa que afecta la repolarización cardíaca, a menos que el intervalo QTc en la selección sea normal durante un tratamiento estable durante un período de dos semanas, o 5 vidas medias del medicamento y su(s) metabolito(s) principal(es), el período que sea más corto (todos los anti -psicóticos, varios antidepresivos: nor-/amitriptilina, fluoxetina, antieméticos: domperidona (Motilium®), granisetrón, ondansetrón).
   6. cualquier medicamento metabolizado por CYP3A4 con un ancho terapéutico estrecho.