L'étude KHENERGYC

Critère d'intégration:

1. Âge entre 0 mois et 17 ans
2. Maladie mitochondriale génétiquement confirmée, dont le défaut génétique est connu pour diminuer une ou plusieurs enzymes du système de phosphorylation oxydative et qui souffrent de symptômes moteurs, selon le jugement de l'investigateur
3. Fonction motrice globale anormale et/ou présence d'au moins un symptôme moteur cliniquement significatif (hypotonie, diminution de la force musculaire, ataxie, dystonie, chorée et/ou spasticité) selon le jugement de l'investigateur
4. Avant l'inscription dans la phase PK adaptative et avant la randomisation dans la phase contrôlée par placebo en double aveugle : Mesure de la fonction motrice globale-88 (GMFM-88) Score total ≤ 96 %
5. Avant l'inscription dans la phase PK adaptative et avant la randomisation dans la phase contrôlée par placebo en double aveugle : score IPMDS ≥ 10 sur l'échelle internationale des maladies mitochondriales pédiatriques
6. Symptômes de la maladie stables depuis la visite de contrôle de routine précédente (cohérent avec un score de "stable" sur l'item "évolution de la maladie depuis l'IPMDS précédent" de l'IPMDS) de l'avis de l'investigateur.
7. Consentement éclairé écrit (patient/parent/soignant), capable et désireux de se conformer aux exigences de l'étude du protocole d'étude.
8. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude, c'est-à-dire une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) orale, intravaginale ou transdermique associée à une inhibition de l'ovulation ; contraception hormonale progestative seule orale, injectable ou implantable associée à une inhibition de l'ovulation; utilisation d'un dispositif intra-utérin; un système intra-utérin de libération d'hormones, une occlusion tubaire bilatérale et une vasectomie du partenaire. Toute méthode de contraception hormonale doit être complétée par une méthode barrière (préservatif masculin de préférence). Le partenaire vasectomisé est considéré comme une méthode de contraception très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du sujet et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical. L'abstinence sexuelle n'est considérée comme une méthode hautement efficace que si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Note 1 : Les méthodes naturelles de planification familiale, le préservatif féminin, la cape cervicale ou le diaphragme ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives adéquates dans le cadre de cette étude.

Remarque 2 : Pour être considérées comme n'étant pas en âge de procréer, les femmes potentielles doivent avoir été stérilisées chirurgicalement (ligature bilatérale des trompes, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) pendant au moins 6 mois avant le dépistage.

Remarque 3 : Le KH176 s'est avéré non génotoxique à partir du test d'Ames, du test d'aberration chromosomique et du test du micronoyau in vivo. De plus, une exposition systémique appréciable due à l'exposition au sperme (~ 2,5 ml) est extrêmement improbable. Cependant, jusqu'à ce que les études de toxicologie de la reproduction aient confirmé que le KH176 n'affecte pas la reproduction normale chez les mâles et les femelles adultes, ni ne provoque de toxicité pour le développement de la progéniture, les précautions contraceptives suivantes doivent être respectées :

• les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des préservatifs pendant toute la durée de l'étude.
• les partenaires féminines en âge de procréer des sujets masculins doivent être disposées à utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant toute la durée de l'étude, c'est-à-dire une méthode contraceptive hormonale (pilule, anneau vaginal, patch, implant, injectable, stérilet hormonal) ou un stérilet.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie du tractus gastro-intestinal avec ablation d'un ou plusieurs morceaux d'estomac, de duodénum ou de jéjunum susceptibles d'interférer avec l'absorption. L'alimentation par tube de gastrostomie est cependant autorisée.
2. Traitement avec un produit expérimental dans les 3 mois ou 5 fois la demi-vie du produit expérimental (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.

3. Maladie cardiovasculaire cliniquement pertinente ou facteurs de risque d'arythmie :

   1. ECG anormal (y compris QTcF dépassant le 95e centile pour l'intervalle QTc dépendant de l'âge et du sexe (https://www.qtcalculator.org) et/ou ECHO 2D ​​structurel ou fonctionnel anormal
   2. Pression artérielle systolique (PAS) supérieure au 95e centile pour le sexe, le groupe d'âge et le centile de taille lors du dépistage ou de la ligne de base sur une seule mesure (voir annexe 1)
   3. Antécédents d'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, antécédents (familiaux) de syncope inexpliquée ou de syndrome congénital du QT long et court ou de mort subite
   4. Hyperkaliémie ou hypokaliémie ; hypomagnésémie ou hypermagnésémie; hypocalcémie ou hypercalcémie (valeurs normales du laboratoire local ; à juger par l'investigateur)

4. Résultats de laboratoire anormaux cliniquement pertinents :

   1. Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou bilirubine > 3 x LSN. Si un patient a une ASAT ou une ALAT > 3 x LSN mais < 3,5 x LSN, une réévaluation est autorisée à la discrétion de l'investigateur.

   2. Débit de filtration glomérulaire estimé inférieur aux limites adaptées à l'âge (selon la formule : 40,9* ((1,8 / Cystatine C)0,93) :

      < 2 mois : < 25 ml/min/1,73 m2 2 mois à 1 an : < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 an : < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Tous les autres paramètres cliniquement pertinents lors de la sélection ou de référence, tels que jugés par l'investigateur
5. Antécédents d'hypersensibilité ou d'idiosyncrasie à l'un des composants du produit expérimental.
6. Antécédents médicaux d'abus de drogues (drogues illégales telles que les cannabinoïdes, les amphétamines, la cocaïne, les opiacés ou l'utilisation problématique de médicaments sur ordonnance tels que les benzodiazépines, les opiacés).

7. L'utilisation de l'un des médicaments et / ou suppléments suivants dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude :

   1. (multi)vitamines, co-enzyme Q10, vitamine E, riboflavine et suppléments antioxydants (y compris, mais sans s'y limiter, l'idébénone/EPI-743, mitoQ) ; à moins d'être stable pendant au moins un mois avant la première dose et de rester stable tout au long de l'étude.

   2. tout médicament influençant négativement le fonctionnement mitochondrial (y compris, mais sans s'y limiter, l'acide valproïque, les glitazones, les statines, les antiviraux, l'amiodarone et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)), à moins qu'ils ne soient stables pendant au moins un mois avant la première dose et le reste stable tout au long de l'étude.

      Remarque : ainsi, mitoQ et tout médicament influençant négativement le fonctionnement mitochondrial sont autorisés tant que la dose est stable depuis au moins un mois avant la première administration et reste stable tout au long de l'étude.

   3. tout inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP)3A4 (tous les « conazoles antifongiques », antiviraux contre le VIH, pamplemousse).
   4. inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris les antiviraux du VIH, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, le millepertuis, la pioglitazone, la troglitazone).
   5. tout médicament connu pour affecter la repolarisation cardiaque, sauf si l'intervalle QTc au dépistage est normal pendant un traitement stable pendant une période de deux semaines, ou 5 demi-vies du médicament et de son ou ses principaux métabolites, selon la période la plus courte (tous les anti -psychotiques, plusieurs anti-dépresseurs : nor-/amitriptyline, fluoxétine, anti-émétiques : dompéridone (Motilium®), granisétron, ondansétron).
   6. tout médicament métabolisé par le CYP3A4 à marge thérapeutique étroite.