De KHENERGYC-studie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 0 maanden en 17 jaar
2. Genetisch bevestigde mitochondriale ziekte, waarvan bekend is dat het gendefect een of meer enzymen van het oxidatieve fosforylatiesysteem verlaagt en die lijden aan motorische symptomen, op basis van het oordeel van de onderzoeker
3. Abnormale grove motorische functie en/of aanwezigheid van ten minste één klinisch significant motorisch symptoom (hypotonie, verminderde spierkracht, ataxie, dystonie, chorea en/of spasticiteit) op basis van het oordeel van de onderzoeker
4. Vóór deelname aan de adaptieve PK-fase en vóór randomisatie naar de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase: Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88) Totale score ≤96%
5. Vóór deelname aan de adaptieve PK-fase en vóór randomisatie naar de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase: International Pediatric Mitochondrial Disease Scale IPMDS-score ≥10
6. Stabiele ziektesymptomen sinds het vorige routinecontrolebezoek (consistent met een score "stabiel" op het item "ziekteverloop sinds vorige IPMDS" van de IPMDS) naar de mening van de onderzoeker.
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming (patiënt/ouder/verzorger), in staat en bereid om te voldoen aan de onderzoeksvereisten van het onderzoeksprotocol.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om gedurende het hele onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) orale, intravaginale of transdermale hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie; orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van ovulatie; gebruik van een spiraaltje; een intra-uterien hormoonafgiftesysteem, bilaterale eileidersocclusie en vasectomie van de partner. Elke hormonale anticonceptiemethode moet worden aangevuld met een barrièremethode (bij voorkeur mannelijk condoom). Een gesteriliseerde partner wordt beschouwd als een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner van de proefpersoon is en dat de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen. Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Opmerking 1: Natuurlijke methoden voor gezinsplanning, vrouwencondoom, pessarium of pessarium worden in de context van dit onderzoek niet als geschikte anticonceptiemethoden beschouwd.

Opmerking 2: Om als niet vruchtbaar te worden beschouwd, moeten potentiële vrouwelijke proefpersonen chirurgisch zijn gesteriliseerd (bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening.

Opmerking 3: KH176 is niet-genotoxisch gebleken op basis van de Ames-test, de chromosomale aberratietest en de in vivo Micronucleus-test. Bovendien is aanzienlijke systemische blootstelling door blootstelling aan (~ 2,5 ml) sperma uiterst onwaarschijnlijk. Echter, totdat reproductietoxicologische studies hebben bevestigd dat KH176 geen nadelige invloed heeft op de normale voortplanting bij volwassen mannetjes en vrouwtjes, en evenmin ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakt bij het nageslacht, moeten de volgende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen worden nageleefd:

• mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn condooms te gebruiken gedurende het hele onderzoek.
• vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden van mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om tijdens het gehele onderzoek geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. een hormonale anticonceptiemethode (pil, vaginale ring, pleister, implantaat, injecteerbaar, hormoonmedicijnhoudend spiraaltje) of een spiraaltje.

Uitsluitingscriteria:

1. Chirurgie van het maagdarmkanaal met verwijdering van stukjes maag, twaalfvingerige darm of jejunum die de absorptie zouden kunnen verstoren. Voeding via een gastrostomiesonde is wel toegestaan.
2. Behandeling met een onderzoeksproduct binnen 3 maanden of 5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.

3. Klinisch relevante hart- en vaatziekten of risicofactoren voor aritmie:

   1. Abnormaal ECG (inclusief QTcF dat het 95e percentiel overschrijdt voor het leeftijds- en geslachtsafhankelijke QTc-interval (https://www.qtcalculator.org) en/of abnormale structurele of functionele 2D ECHO
   2. Systolische bloeddruk (SBP) boven het 95e percentiel voor het geslachts-, leeftijdsgroep- en lengtepercentiel bij screening of baseline bij enkelvoudige meting (zie bijlage 1)
   3. Voorgeschiedenis van acuut of chronisch hartfalen, (familie)voorgeschiedenis van onverklaarbare syncope of aangeboren lange en korte QT-syndroom of plotseling overlijden
   4. Hyperkaliëmie of hypokaliëmie; hypomagnesiëmie of hypermagnesiëmie; hypocalciëmie of hypercalciëmie (lokale normale laboratoriumwaarden; ter beoordeling door de onderzoeker)

4. Klinisch relevante afwijkende laboratoriumuitslagen:

   1. Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN), of bilirubine > 3 x ULN. Als een patiënt ASAT of ALAT > 3 x ULN maar < 3,5 x ULN heeft, is herbeoordeling toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.

   2. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid onder voor de leeftijd geschikte limieten (volgens de formule: 40,9* ((1,8 / cystatine C)0,93):

      < 2 maanden: < 25 ml/min/1,73 m2 2 maanden tot 1 jaar: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 jaar: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Alle andere klinisch relevante parameters bij screening of baseline zoals beoordeeld door de onderzoeker
5. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of eigenaardigheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksproduct.
6. Medische geschiedenis van drugsmisbruik (illegale drugs zoals cannabinoïden, amfetaminen, cocaïne, opiaten of problematisch gebruik van voorgeschreven medicijnen zoals benzodiazepinen, opiaten).

7. Het gebruik van een van de volgende medicatie en/of supplementen binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd (wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosering van de studiemedicatie:

   1. (multi)vitaminen, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en antioxidantsupplementen (inclusief maar niet beperkt tot idebenone/EPI-743, mitoQ); tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosering en stabiel blijft tijdens het onderzoek.

   2. elke medicatie die de werking van de mitochondriën negatief beïnvloedt (inclusief maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines, antivirale middelen, amiodaron en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)), tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosering en blijvend stabiel gedurende de studie.

      Opmerking: mitoQ en alle medicatie die de werking van de mitochondriën negatief beïnvloedt, zijn dus toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende ten minste één maand voorafgaand aan de eerste dosering en gedurende het hele onderzoek stabiel blijft.

   3. alle sterke cytochroom P450 (CYP)3A4-remmers (alle 'conazolen-antischimmelmiddelen', hiv-antivirale middelen, pompelmoes).
   4. sterke CYP3A4-inductoren (waaronder hiv-antivirale middelen, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, pioglitazon, troglitazon).
   5. elk medicijn waarvan bekend is dat het de cardiale repolarisatie beïnvloedt, tenzij het QTc-interval bij screening normaal is tijdens een stabiele behandeling gedurende een periode van twee weken, of 5 halfwaardetijden van het medicijn en zijn belangrijkste metaboliet(en), afhankelijk van welke periode het kortst is (alle anti- -psychotica, verschillende antidepressiva: nor-/amitriptyline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. elke medicatie gemetaboliseerd door CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte.