KHENERGYC-studien

Inklusjonskriterier:

1. Alder mellom 0 måneder og 17 år
2. Genetisk bekreftet mitokondriell sykdom, hvor genfeilen er kjent for å redusere ett eller flere oksidativt fosforyleringssystemenzymer og som lider av motoriske symptomer, basert på etterforskers vurdering
3. Unormal grovmotorisk funksjon og/eller tilstedeværelse av minst ett klinisk signifikant motorisk symptom (hypotoni, redusert muskelstyrke, ataksi, dystoni, chorea og/eller spastisitet) basert på etterforskers vurdering
4. Før innrullering i den adaptive PK-fasen og før randomisering til den dobbeltblinde placebokontrollerte fasen: Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88) Total Score ≤96 %
5. Før registrering i den adaptive PK-fasen og før randomisering til den dobbeltblinde placebokontrollerte fasen: International Pediatric Mitochondrial Disease Scale IPMDS-score ≥10
6. Stabile sykdomssymptomer siden forrige rutinekontrollbesøk (konsistent med en skår på "stabil" på punktet "sykdomsforløp siden forrige IPMDS" av IPMDS) etter utrederens oppfatning.
7. Skriftlig informert (pasient/foreldre/omsorgsperson) samtykke, i stand til og villig til å overholde studiekravene i studieprotokollen.
8. Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under hele studien, dvs. kombinert (østrogen- og gestagenholdig) oral, intravaginal eller transdermal hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning; oral, injiserbar eller implanterbar hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning; bruk av en intrauterin enhet; et intrauterint hormonfrigjørende system, bilateral tubal okklusjon og vasektomi av partneren. Eventuell hormonell prevensjonsmetode må suppleres med en barrieremetode (fortrinnsvis mannlig kondom). Vasektomisert partner anses som en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til forsøkspersonen og at den vasektomierte partneren har fått medisinsk vurdering av kirurgisk suksess. Seksuell avholdenhet anses som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Merknad 1: Naturlige familieplanleggingsmetoder, kvinnelig kondom, cervical cap eller diafragma anses ikke som tilstrekkelige prevensjonsmetoder i sammenheng med denne studien.

Merknad 2: For å bli vurdert som ikke i fertil alder, må potensielle kvinnelige forsøkspersoner ha blitt kirurgisk sterilisert (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i minst 6 måneder før screening.

Merknad 3: KH176 har vist seg å ikke være genotoksisk bedømt fra Ames-testen, kromosomavvikstesten og in vivo mikronukleustesten. Dessuten er betydelig systemisk eksponering fra eksponering for (~2,5 ml) sæd ekstremt usannsynlig. Inntil reproduksjonstoksikologiske studier har bekreftet at KH176 ikke påvirker normal reproduksjon negativt hos voksne menn og kvinner, samt forårsaker utviklingstoksisitet hos avkommet, må følgende prevensjonsforholdsregler følges:

• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke kondom under hele studien.
• kvinnelige partnere i fertil alder av mannlige forsøkspersoner må være villige til å bruke adekvate prevensjonsmetoder under hele studien, dvs. en hormonell prevensjonsmetode (pille, vaginal ring, plaster, implantat, injiserbar, hormonmedisinert intrauterin enhet) eller en intrauterin enhet.

Ekskluderingskriterier:

1. Kirurgi i mage-tarmkanalen med fjerning av del(er) av mage, tolvfingertarm eller jejunum som kan forstyrre absorpsjonen. Mating gjennom gastrostomisonde er imidlertid tillatt.
2. Behandling med et undersøkelsesprodukt innen 3 måneder eller 5 ganger halveringstiden til undersøkelsesproduktet (det som er lengst) før den første dosen av studiemedisinen.

3. Klinisk relevant kardiovaskulær sykdom eller risikofaktorer for arytmi:

   1. Unormalt EKG (inkludert QTcF som overskrider 95. persentilen for det alders- og kjønnsavhengige QTc-intervallet (https://www.qtcalculator.org) og/eller unormalt strukturelt eller funksjonelt 2D EKKO
   2. Systolisk blodtrykk (SBP) over 95. persentilen for kjønn, aldersgruppe og høyde persentil ved screening eller baseline ved enkeltmåling (se vedlegg 1)
   3. Anamnese med akutt eller kronisk hjertesvikt, (familie) historie med uforklarlig synkope eller medfødt lang og kort QT-syndrom eller plutselig død
   4. Hyperkalemi eller hypokalemi; hypomagnesemi eller hypermagnesemi; hypokalsemi eller hyperkalsemi (lokale laboratorienormale verdier; skal vurderes av etterforsker)

4. Klinisk relevante unormale laboratorieresultater:

   1. Aspartataminotransferase (ASAT) eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3 ganger øvre normalgrense (ULN), eller bilirubin > 3 x ULN. Hvis en pasient har ASAT eller ALAT > 3 x ULN, men < 3,5 x ULN, tillates ny vurdering etter utrederens skjønn.

   2. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet under aldersegnede grenser (i henhold til formelen: 40,9* ((1,8 / cystatin C)0,93):

      < 2 måneder: < 25 ml/min/1,73 m2 2 måneder til 1 år: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 år: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Alle andre klinisk relevante parametere ved screening eller baseline som bedømt av etterforskeren
5. Anamnese med overfølsomhet eller idiosynkrasi overfor noen av komponentene i undersøkelsesproduktet.
6. Medisinsk historie med narkotikamisbruk (ulovlige legemidler som cannabinoider, amfetamin, kokain, opiater eller problematisk bruk av reseptbelagte legemidler som benzodiazepiner, opiater).

7. Bruk av noen av følgende medisiner og/eller kosttilskudd innen 4 uker eller 5 ganger halveringstiden (den som er lengst) før første dosering av studiemedisinen:

   1. (multi)vitaminer, koenzym Q10, vitamin E, riboflavin og antioksidanttilskudd (inkludert, men ikke begrenset til idebenone/EPI-743, mitoQ); med mindre stabil i minst én måned før første dosering og forblir stabil gjennom hele studien.

   2. enhver medisin som negativt påvirker mitokondriell funksjon (inkludert men ikke begrenset til valproinsyre, glitazoner, statiner, antivirale midler, amiodaron og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs)), med mindre de er stabile i minst én måned før første dosering og forblir stabil gjennom hele studiet.

      Merk: derfor er mitoQ og enhver medisin som negativt påvirker mitokondriell funksjon tillatt så lenge dosen har vært stabil i minst én måned før første dosering og forblir stabil gjennom hele studien.

   3. noen sterke Cytokrom P450 (CYP)3A4-hemmere (alle 'konazoler-anti-sopp', HIV-antivirale midler, grapefrukt).
   4. sterke CYP3A4-induktorer (inkludert HIV-antivirale midler, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, johannesurt, pioglitazon, troglitazon).
   5. enhver medisin som er kjent for å påvirke hjerterepolarisering, med mindre QTc-intervallet ved screening er normalt under stabil behandling i en periode på to uker, eller 5 halveringstider av medisinen og dens hovedmetabolitt(er), avhengig av hvilken periode som er kortest (alle anti -psykotika, flere antidepressiva: nor-/amitriptylin, fluoksetin, antiemetika: domperidon (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. enhver medisin som metaboliseres av CYP3A4 med en smal terapeutisk bredde.