KHENERGYC-undersøgelsen

Inklusionskriterier:

1. Alder mellem 0 måneder og 17 år
2. Genetisk bekræftet mitokondriel sygdom, hvor genfejlen vides at reducere et eller flere enzymer i oxidativt fosforyleringssystem, og som lider af motoriske symptomer, baseret på efterforskers vurdering
3. Unormal grovmotorisk funktion og/eller tilstedeværelse af mindst ét ​​klinisk signifikant motorisk symptom (hypotoni, nedsat muskelstyrke, ataksi, dystoni, chorea og/eller spasticitet) baseret på efterforskerens vurdering
4. Før indskrivning i den adaptive PK-fase og før randomisering til den dobbeltblinde placebo-kontrollerede fase: Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88) Total Score ≤96%
5. Før indskrivning i den adaptive PK-fase og før randomisering til den dobbeltblinde placebokontrollerede fase: International Pediatric Mitochondrial Disease Scale IPMDS-score ≥10
6. Stabile sygdomssymptomer siden det tidligere rutinemæssige kontrolbesøg (i overensstemmelse med en score på "stabil" på punktet "sygdomsforløb siden tidligere IPMDS" i IPMDS) efter investigators mening.
7. Skriftligt informeret (patient/forældre/plejer) samtykke, i stand til og villig til at overholde undersøgelseskravene i undersøgelsesprotokollen.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen, dvs. kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral, intravaginal eller transdermal hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning; oral, injicerbar eller implanterbar hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning; brug af en intrauterin enhed; et intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion og vasektomi af partneren. Enhver hormonel præventionsmetode skal suppleres med en barrieremetode (helst mandligt kondom). Vasektomieret partner betragtes som en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for forsøgspersonen, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes. Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Note 1: Naturlige familieplanlægningsmetoder, kvindeligt kondom, cervikal hætte eller mellemgulv betragtes ikke som tilstrækkelige præventionsmetoder i forbindelse med denne undersøgelse.

Note 2: For at blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder skal potentielle kvindelige forsøgspersoner være blevet kirurgisk steriliseret (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i mindst 6 måneder før screening.

Note 3: KH176 er vist ikke-genotoksisk vurderet ud fra Ames-testen, kromosomafvigelsestesten og in vivo mikronukleustesten. Desuden er mærkbar systemisk eksponering fra eksponering for (~2,5 ml) sæd yderst usandsynlig. Indtil reproduktionstoksikologiske undersøgelser har bekræftet, at KH176 ikke negativt påvirker normal reproduktion hos voksne hanner og hunner, samt forårsager udviklingstoksicitet hos afkommet, skal følgende præventionsforanstaltninger overholdes:

• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge kondom under hele undersøgelsen.
• kvindelige partnere i den fødedygtige alder af mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge passende svangerskabsforebyggende metoder under hele undersøgelsen, dvs. en hormonal svangerskabsforebyggende metode (pille, vaginal ring, plaster, implantat, injicerbar, hormonmedicineret intrauterin enhed) eller en intrauterin enhed.

Ekskluderingskriterier:

1. Kirurgi i mave-tarmkanalen med fjernelse af stykke(r) mave, tolvfingertarm eller jejunum, der kan forstyrre absorptionen. Fodring gennem gastrostomisonde er dog tilladt.
2. Behandling med et forsøgsprodukt inden for 3 måneder eller 5 gange halveringstiden af ​​forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.

3. Klinisk relevant kardiovaskulær sygdom eller risikofaktorer for arytmi:

   1. Unormalt EKG (inklusive QTcF, der overstiger 95. percentilen for det alders- og kønsafhængige QTc-interval (https://www.qtcalculator.org) og/eller unormalt strukturelt eller funktionelt 2D EKHO
   2. Systolisk blodtryk (SBP) over 95. percentilen for køn, aldersgruppe og højdepercentil ved screening eller baseline på enkeltmåling (se bilag 1)
   3. Anamnese med akut eller kronisk hjertesvigt, (familie) historie med uforklarlig synkope eller medfødt lang og kort QT-syndrom eller pludselig død
   4. hyperkaliæmi eller hypokaliæmi; hypomagnesæmi eller hypermagnesæmi; hypocalcæmi eller hypercalcæmi (lokale laboratorienormale værdier; skal vurderes af investigator)

4. Klinisk relevante unormale laboratorieresultater:

   1. Aspartataminotransferase (ASAT) eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3 gange øvre normalgrænse (ULN), eller bilirubin > 3 x ULN. Hvis en patient har ASAT eller ALAT > 3 x ULN, men < 3,5 x ULN, er revurdering tilladt efter investigators skøn.

   2. Estimeret glomerulær filtrationshastighed under alderssvarende grænser (ifølge formlen: 40,9* ((1,8 / Cystatin C)0,93):

      < 2 måneder: < 25 ml/min/1,73 m2 2 måneder til 1 år: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 år: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Alle andre klinisk relevante parametre ved screening eller baseline som vurderet af investigator
5. Anamnese med overfølsomhed eller idiosynkrasi over for nogen af ​​komponenterne i forsøgsproduktet.
6. Sygehistorie med stofmisbrug (ulovlige stoffer såsom cannabinoider, amfetaminer, kokain, opiater eller problematisk brug af receptpligtig medicin såsom benzodiazepiner, opiater).

7. Brug af en eller flere af følgende medicin og/eller kosttilskud inden for 4 uger eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicinen:

   1. (multi)vitaminer, co-enzym Q10, vitamin E, riboflavin og antioxidanttilskud (herunder, men ikke begrænset til idebenone/EPI-743, mitoQ); medmindre det er stabilt i mindst en måned før første dosering og forbliver stabilt gennem hele undersøgelsen.

   2. enhver medicin, der negativt påvirker mitokondriefunktionen (herunder, men ikke begrænset til, valproinsyre, glitazoner, statiner, antivirale midler, amiodaron og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)), medmindre de er stabile i mindst en måned før første dosering og forbliver stabil gennem hele studiet.

      Bemærk: MitoQ og enhver medicin, der negativt påvirker mitokondriefunktionen, er derfor tilladt, så længe dosis har været stabil i mindst en måned før første dosering og forbliver stabil gennem hele undersøgelsen.

   3. alle stærke Cytochrom P450 (CYP)3A4-hæmmere (alle 'conazoler-anti-svampe', HIV-antivirale midler, grapefrugt).
   4. stærke CYP3A4-inducere (herunder HIV-antivirale midler, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, perikon, pioglitazon, troglitazon).
   5. enhver medicin, der vides at påvirke hjerterepolarisering, medmindre QTc-intervallet ved screening er normalt under stabil behandling i en periode på to uger eller 5 halveringstider af medicinen og dens hovedmetabolit(er), afhængig af hvilken periode der er den korteste (alle anti -psykotika, flere antidepressiva: nor-/amitriptylin, fluoxetin, antiemetika: domperidon (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. enhver medicin metaboliseret af CYP3A4 med en smal terapeutisk bredde.