A KHENERGYC Tanulmány

Bevételi kritériumok:

1. Életkor 0 hónap és 17 év között
2. Genetikailag igazolt mitokondriális betegség, amelyről a génhibáról ismert, hogy egy vagy több oxidatív foszforilációs rendszer enzimet csökkent, és akik motoros tünetekkel küzdenek a vizsgáló megítélése alapján
3. Rendellenes motoros funkció és/vagy legalább egy klinikailag jelentős motoros tünet (hipotónia, csökkent izomerő, ataxia, dystonia, chorea és/vagy spasticitás) jelenléte a vizsgáló megítélése alapján
4. Az adaptív PK fázisba való beiratkozás előtt és a kettős vak, placebo-kontrollos fázisba való véletlen besorolás előtt: Bruttó motoros funkció mérése-88 (GMFM-88) összpontszám ≤96%
5. Az adaptív PK-fázisba való beiratkozás előtt és a kettős-vak, placebo-kontrollos fázisba való randomizálás előtt: Nemzetközi Gyermek Mitokondriális Betegség Skála IPMDS-pontszám ≥10
6. Stabil betegségtünetek az előző rutin kontroll látogatás óta (egyezik az IPMDS "betegség lefolyása az előző IPMDS óta" pontjában szereplő "stabil" értékkel) a vizsgáló véleménye szerint.
7. Írásbeli tájékozott (beteg/szülő/gondozó) beleegyezés, képes és hajlandó megfelelni a vizsgálati protokoll vizsgálati követelményeinek.
8. A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazására a teljes vizsgálat során, azaz kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) orális, intravaginális vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlást, amely az ovuláció gátlásával jár; orális, injektálható vagy beültethető, csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár; méhen belüli eszköz használata; méhen belüli hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás és a partner vazektómiája. Bármely hormonális fogamzásgátlási módszert ki kell egészíteni egy barrier módszerrel (lehetőleg férfi óvszerrel). Az vazectomizált partner rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek számít, feltéve, hogy a partner az alany egyetlen szexuális partnere, és az vazektómizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről. A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálati kezelésekkel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és az alany preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

1. megjegyzés: A természetes családtervezési módszerek, a női óvszer, a méhnyak sapka vagy a rekeszizom nem minősülnek megfelelő fogamzásgátló módszernek ebben a tanulmányban.

2. megjegyzés: Ahhoz, hogy a potenciális női alanyokat ne tekintsék fogamzóképesnek, a szűrés előtt legalább 6 hónapig műtétileg sterilizáltak (kétoldali petevezeték lekötés, méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás).

3. megjegyzés: A KH176 nem genotoxikusnak bizonyult az Ames-teszt, a kromoszóma-rendellenesség-teszt és az in vivo mikronukleusz-teszt alapján. Ezen túlmenően, az észlelhető szisztémás expozíció (~2,5 ml) spermával való érintkezés rendkívül valószínűtlen. Mindaddig azonban, amíg a reprodukciós toxikológiai vizsgálatok meg nem erősítik, hogy a KH176 nem befolyásolja károsan a felnőtt hímek és nőstények normál szaporodását, és nem okoz fejlődési toxicitást az utódok esetében, a következő fogamzásgátló óvintézkedéseket be kell tartani:

• a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük óvszer használatára a vizsgálat teljes ideje alatt.
• A férfiak fogamzóképes korú női partnereinek a vizsgálat teljes ideje alatt hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátló módszer, azaz hormonális fogamzásgátló módszer (tabletta, hüvelygyűrű, tapasz, implantátum, injekciós, hormon-gyógyszeres intrauterin eszköz) vagy méhen belüli eszköz alkalmazására.

Kizárási kritériumok:

1. A gyomor-bél traktus műtéte a gyomorból, a nyombélből vagy a jejunumból olyan darab(ok) eltávolításával, amelyek akadályozhatják a felszívódást. A gyomorszondán keresztül történő táplálás azonban megengedett.
2. Kezelés vizsgálati készítménnyel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 hónapon belül vagy a vizsgálati készítmény felezési idejének ötszöröse (amelyik hosszabb).

3. Klinikailag releváns szív- és érrendszeri betegségek vagy az aritmia kockázati tényezői:

   1. Rendellenes EKG (beleértve a QTcF-et, amely meghaladja a 95. percentilis értékét az életkortól és nemtől függő QTc-intervallumra vonatkozóan (https://www.qtcalculator.org) és/vagy rendellenes szerkezeti vagy funkcionális 2D ECHO
   2. A szisztolés vérnyomás (SBP) a 95. percentilis felett a nemre, korcsoportra és testmagasságra vonatkozóan a szűréskor vagy a kiindulási érték egyetlen méréskor (lásd az 1. mellékletet)
   3. A kórelőzményben szereplő akut vagy krónikus szívelégtelenség, (családi) megmagyarázhatatlan ájulás vagy veleszületett hosszú és rövid QT-szindróma vagy hirtelen halál
   4. Hiperkalémia vagy hipokalémia; hypomagnesemia vagy hypermagnesemia; hipokalcémia vagy hiperkalcémia (helyi laboratóriumi normál értékek; a vizsgálónak kell megítélnie)

4. Klinikailag releváns kóros laboratóriumi eredmények:

   1. Aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) vagy alanin-aminotranszferáz (ALAT) > a normálérték felső határának háromszorosa (ULN), vagy bilirubin > 3x ULN. Ha a páciens ASAT-ja vagy ALAT-értéke > 3 x ULN, de < 3,5 x ULN, a vizsgáló belátása szerint engedélyezhető az újraértékelés.

   2. A becsült glomeruláris filtrációs ráta az életkornak megfelelő határérték alatt (a képlet szerint: 40,9* ((1,8 / Cisztatin C)0,93):

      < 2 hónap: < 25 ml/perc/1,73 m2 2 hónaptól 1 évig: < 35 ml/perc/1,73 m2 > 1 év: < 60 ml/perc/1,73 m2

   3. Minden egyéb klinikailag releváns paraméter a szűréskor vagy a kiinduláskor, a vizsgáló megítélése szerint
5. A vizsgálati készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység vagy idioszinkrácia anamnézisében.
6. A kábítószerrel való visszaélés kórtörténete (illegális drogok, például kannabinoidok, amfetaminok, kokain, opiátok vagy vényköteles gyógyszerek, például benzodiazepinek, opiátok problémás használata).

7. Az alábbi gyógyszerek és/vagy kiegészítők bármelyikének alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagolása előtti 4 héten belül vagy a felezési idő ötszöröse (amelyik hosszabb):

   1. (multi)vitaminok, koenzim Q10, E-vitamin, riboflavin és antioxidáns-kiegészítők (beleértve, de nem kizárólagosan az idebenont/EPI-743-at, a mitoQ-t); hacsak nem stabil legalább egy hónapig az első adagolás előtt, és stabil marad a vizsgálat során.

   2. minden olyan gyógyszer, amely negatívan befolyásolja a mitokondriális működést (beleértve, de nem kizárólagosan a valproinsavat, glitazonokat, sztatinokat, vírusellenes szereket, amiodaront és nem szteroid gyulladásgátló szereket (NSAID)), kivéve, ha az első adagolás előtt legalább egy hónapig stabil és fennmarad stabil a vizsgálat során.

      Megjegyzés: így a mitoQ és minden olyan gyógyszer, amely negatívan befolyásolja a mitokondriális működést, megengedett mindaddig, amíg a dózis stabil volt legalább egy hónapig az első adagolás előtt, és stabil marad a vizsgálat során.

   3. bármilyen erős citokróm P450 (CYP)3A4 gátló (minden „konazol-gombaellenes szer”, HIV vírusellenes szerek, grapefruit).
   4. erős CYP3A4 induktorok (beleértve a HIV vírusellenes szereket, karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifampicint, orbáncfüvet, pioglitazont, troglitazont).
   5. bármely olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy befolyásolja a szív repolarizációját, kivéve, ha a szűréskor a QTc-intervallum normális kéthetes stabil kezelés alatt, vagy a gyógyszer és fő metabolitjainak 5 felezési ideje, attól függően, hogy melyik időszak a legrövidebb (minden anti- -pszichotikumok, többféle antidepresszáns: nor- / amitriptilin, fluoxetin, hányáscsillapítók: domperidon (Motilium®), graniszetron, ondansetron.
   6. bármely CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás szélességű gyógyszer.