O Estudo KHENERGYC

Critério de inclusão:

1. Idade entre 0 meses e 17 anos
2. Doença mitocondrial geneticamente confirmada, cujo defeito genético é conhecido por diminuir uma ou mais enzimas do sistema de fosforilação oxidativa e que sofre de sintomas motores, com base no julgamento do investigador
3. Função motora grossa anormal e/ou presença de pelo menos um sintoma motor clinicamente significativo (hipotonia, diminuição da força muscular, ataxia, distonia, coreia e/ou espasticidade) com base no julgamento do investigador
4. Antes da inscrição na fase PK adaptativa e antes da randomização na fase duplo-cega controlada por placebo: Medida da Função Motora Grossa-88 (GMFM-88) Pontuação Total ≤96%
5. Antes da inscrição na fase de farmacocinética adaptativa e antes da randomização na fase duplo-cega controlada por placebo: Escala Internacional de Doença Mitocondrial Pediátrica IPMDS Score ≥10
6. Sintomas estáveis ​​da doença desde a visita de controle de rotina anterior (consistente com uma pontuação de "estável" no item "curso da doença desde IPMDS anterior" do IPMDS) na opinião do investigador.
7. Consentimento informado por escrito (paciente/pai/cuidador), capaz e disposto a cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
8. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo, ou seja, contracepção hormonal oral, intravaginal ou transdérmica combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação; contracepção hormonal oral, injetável ou implantável apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação; uso de dispositivo intrauterino; um sistema intra-uterino de liberação de hormônios, oclusão tubária bilateral e vasectomia do parceiro. Qualquer método de contracepção hormonal deve ser complementado com um método de barreira (preferencialmente preservativo masculino). O parceiro vasectomizado é considerado um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do sujeito e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico. A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Nota 1: Métodos naturais de planejamento familiar, preservativo feminino, capuz cervical ou diafragma não são considerados métodos contraceptivos adequados no contexto deste estudo.

Nota 2: Para ser considerada sem potencial para engravidar, mulheres em potencial devem ter sido esterilizadas cirurgicamente (laqueadura tubária bilateral, histerectomia ou ooforectomia bilateral) por pelo menos 6 meses antes da triagem.

Nota 3: O KH176 demonstrou não ser genotóxico a partir do teste de Ames, teste de aberração cromossômica e teste de micronúcleo in vivo. Além disso, uma exposição sistêmica apreciável da exposição ao sêmen (~2,5 mL) é extremamente improvável. No entanto, até que os estudos de toxicologia reprodutiva confirmem que o KH176 não afeta adversamente a reprodução normal em machos e fêmeas adultos, bem como causa toxicidade no desenvolvimento da prole, as seguintes precauções contraceptivas devem ser observadas:

• indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar preservativos durante todo o estudo.
• as parceiras com potencial para engravidar de indivíduos do sexo masculino devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos adequados durante todo o estudo, ou seja, um método contraceptivo hormonal (pílula, anel vaginal, adesivo, implante, injetável, dispositivo intrauterino medicado com hormônio) ou um dispositivo intrauterino.

Critério de exclusão:

1. Cirurgia do trato gastrointestinal com remoção de parte(s) do estômago, duodeno ou jejuno que possam interferir na absorção. No entanto, a alimentação através do tubo de gastrostomia é permitida.
2. Tratamento com um produto experimental dentro de 3 meses ou 5 vezes a meia-vida do produto experimental (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.

3. Doença cardiovascular clinicamente relevante ou fatores de risco para arritmia:

   1. ECG anormal (incluindo QTcF excedendo o percentil 95 para o intervalo QTc dependente de idade e sexo (https://www.qtcalculator.org) e/ou ECO 2D estrutural ou funcional anormal
   2. Pressão arterial sistólica (PAS) acima do percentil 95 para o sexo, faixa etária e percentil de altura na triagem ou linha de base em medição única (consulte o apêndice 1)
   3. História de insuficiência cardíaca aguda ou crônica, história (familiar) de síncope inexplicável ou síndrome congênita do QT longo e curto ou morte súbita
   4. Hipercalemia ou hipocalemia; hipomagnesemia ou hipermagnesemia; hipocalcemia ou hipercalcemia (valores normais laboratoriais locais; a serem julgados pelo investigador)

4. Resultados laboratoriais anormais clinicamente relevantes:

   1. Aspartato aminotransferase (ASAT) ou alanina aminotransferase (ALAT) > 3 vezes o limite superior do normal (LSN), ou bilirrubina > 3 x LSN. Se um paciente tiver ASAT ou ALAT > 3 x LSN, mas < 3,5 x LSN, a reavaliação é permitida a critério do investigador.

   2. Taxa de filtração glomerular estimada abaixo dos limites apropriados para a idade (de acordo com a fórmula: 40,9* ((1,8 / Cistatina C)0,93):

      < 2 meses: < 25 ml/min/1,73 m2 2 meses a 1 ano: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 ano: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Todos os outros parâmetros clinicamente relevantes na triagem ou na linha de base, conforme julgado pelo investigador
5. História de hipersensibilidade ou idiossincrasia a qualquer um dos componentes do produto experimental.
6. Histórico médico de abuso de drogas (drogas ilegais, como canabinóides, anfetaminas, cocaína, opiáceos ou uso problemático de medicamentos prescritos, como benzodiazepínicos, opiáceos).

7. O uso de qualquer um dos seguintes medicamentos e/ou suplementos dentro de 4 semanas ou 5 vezes a meia-vida (o que for maior) antes da primeira dosagem do medicamento do estudo:

   1. (multi) vitaminas, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e suplementos antioxidantes (incluindo, entre outros, idebenona/EPI-743, mitoQ); a menos que estável por pelo menos um mês antes da primeira dosagem e permanecendo estável durante todo o estudo.

   2. qualquer medicamento que influencie negativamente o funcionamento mitocondrial (incluindo, entre outros, ácido valpróico, glitazonas, estatinas, antivirais, amiodarona e antiinflamatórios não esteróides (AINEs)), a menos que estável por pelo menos um mês antes da primeira dose e permanecendo estável durante todo o estudo.

      Nota: assim, mitoQ e qualquer medicamento que influencie negativamente o funcionamento mitocondrial são permitidos, desde que a dose tenha se mantido estável por pelo menos um mês antes da primeira dosagem e permaneça estável durante todo o estudo.

   3. quaisquer inibidores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4 (todos os 'conazóis-antifúngicos', antivirais para o HIV, toranja).
   4. indutores fortes do CYP3A4 (incluindo antivirais para o HIV, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João, pioglitazona, troglitazona).
   5. qualquer medicamento conhecido por afetar a repolarização cardíaca, a menos que o intervalo QTc na triagem seja normal durante o tratamento estável por um período de duas semanas, ou 5 meias-vidas do medicamento e seu(s) principal(is) metabólito(s), o período que for mais curto (todos os anti -psicóticos, vários antidepressivos: nor-/amitriptilina, fluoxetina, antieméticos: domperidona (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. qualquer medicamento metabolizado pelo CYP3A4 com largura terapêutica estreita.