Badanie KHENERGYC

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 0 miesięcy do 17 lat
2. Genetycznie potwierdzona choroba mitochondrialna, w przypadku której wiadomo, że defekt genu zmniejsza aktywność jednego lub więcej enzymów układu fosforylacji oksydacyjnej i u których występują objawy ruchowe, na podstawie oceny badacza
3. Nieprawidłowa funkcja motoryczna duża i/lub obecność co najmniej jednego klinicznie istotnego objawu motorycznego (hipotonia, zmniejszona siła mięśniowa, ataksja, dystonia, pląsawica i/lub spastyczność) na podstawie oceny badacza
4. Przed włączeniem do adaptacyjnej fazy farmakokinetycznej i przed randomizacją do fazy kontrolowanej placebo metodą podwójnie ślepej próby: Pomiar funkcji motoryki dużej – 88 (GMFM-88) Wynik całkowity ≤96%
5. Przed włączeniem do adaptacyjnej fazy farmakokinetycznej i przed randomizacją do fazy kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą: Wynik IPMDS w Międzynarodowej Skali Chorób Mitochondrialnych u Dzieci ≥10
6. Stabilne objawy choroby od poprzedniej rutynowej wizyty kontrolnej (zgodne z oceną „stabilna” w pozycji „przebieg choroby od poprzedniego IPMDS” IPMDS) w opinii badacza.
7. Pisemna świadoma zgoda (pacjenta/rodzica/opiekuna), zdolna i chętna do przestrzegania wymagań badania zawartych w protokole badania.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas całego badania, tj. złożonej (zawierającej estrogen i progestagen) doustnej, dopochwowej lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej związanej z hamowaniem owulacji; hormonalna antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiana zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji; użycie urządzenia wewnątrzmacicznego; wewnątrzmaciczny system uwalniania hormonów, obustronna niedrożność jajowodów i wazektomia partnera. Każda hormonalna metoda antykoncepcji musi być uzupełniona o metodę barierową (najlepiej męską prezerwatywę). Partner po wazektomii jest uważany za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym osoby badanej i że partner po wazektomii przeszedł medyczną ocenę powodzenia operacji. Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanymi terapiami. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia osoby badanej. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Uwaga 1: Naturalne metody planowania rodziny, prezerwatywa dla kobiet, kapturek dopochwowy lub diafragma nie są uważane za odpowiednie metody antykoncepcji w kontekście tego badania.

Uwaga 2: Aby potencjalne pacjentki zostały uznane za niebędące w wieku rozrodczym, muszą zostać poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne podwiązanie jajowodów, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników) przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

Uwaga 3: Wykazano, że KH176 nie jest genotoksyczny na podstawie testu Amesa, testu aberracji chromosomowych i testu mikrojądrowego in vivo. Co więcej, znaczne narażenie ogólnoustrojowe w wyniku kontaktu z nasieniem (~2,5 ml) jest bardzo mało prawdopodobne. Jednakże, dopóki badania toksykologiczne reprodukcji nie potwierdzą, że KH176 nie wpływa niekorzystnie na normalną reprodukcję u dorosłych samców i samic, jak również nie powoduje toksyczności rozwojowej u potomstwa, należy przestrzegać następujących środków antykoncepcyjnych:

• uczestnicy płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą być chętni do używania prezerwatyw podczas całego badania.
• partnerki w wieku rozrodczym uczestników płci męskiej muszą być chętne do stosowania odpowiednich metod antykoncepcji podczas całego badania, tj. hormonalnej metody antykoncepcji (pigułka, krążek dopochwowy, plaster, implant, wstrzyknięcie, wkładka domaciczna zawierająca hormony) lub wkładki wewnątrzmacicznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Operacje przewodu pokarmowego z usunięciem fragmentów żołądka, dwunastnicy lub jelita czczego, które mogą zakłócać wchłanianie. Dozwolone jest jednak karmienie przez zgłębnik gastrostomijny.
2. Leczenie badanym produktem w ciągu 3 miesięcy lub 5-krotności okresu półtrwania badanego produktu (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.

3. Klinicznie istotna choroba układu krążenia lub czynniki ryzyka arytmii:

   1. Nieprawidłowe EKG (w tym odstęp QTcF przekraczający 95 percentyl dla odstępu QTc zależnego od wieku i płci (https://www.qtcalculator.org) i/lub nieprawidłowe strukturalne lub czynnościowe ECHO 2D
   2. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) powyżej 95 percentyla dla płci, grupy wiekowej i percentyla wzrostu podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym w pojedynczym pomiarze (patrz załącznik 1)
   3. Ostra lub przewlekła niewydolność serca w wywiadzie, (w rodzinie) niewyjaśnione omdlenia lub wrodzony zespół długiego i krótkiego odstępu QT lub nagła śmierć
   4. Hiperkaliemia lub hipokaliemia; hipomagnezemia lub hipermagnezemia; hipokalcemia lub hiperkalcemia (normalne wartości lokalnych badań laboratoryjnych; do oceny przez badacza)

4. Istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa (ASAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALAT) > 3 razy górna granica normy (GGN) lub bilirubina > 3 x GGN. Jeśli poziom ASAT lub ALAT u pacjenta > 3 x GGN, ale < 3,5 x GGN, ponowna ocena jest dozwolona według uznania badacza.

   2. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej odpowiednich dla wieku granic (według wzoru: 40,9* ((1,8 / Cystatyna C)0,93):

      < 2 miesiące: < 25 ml/min/1,73 m2 od 2 miesięcy do 1 roku: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 rok: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Wszystkie inne istotne klinicznie parametry podczas badania przesiewowego lub na początku badania, według oceny badacza
5. Historia nadwrażliwości lub idiosynkrazji na którykolwiek ze składników badanego produktu.
6. Historia medyczna nadużywania narkotyków (nielegalne narkotyki, takie jak kannabinoidy, amfetaminy, kokaina, opiaty lub problematyczne stosowanie leków na receptę, takich jak benzodiazepiny, opiaty).

7. Stosowanie któregokolwiek z następujących leków i/lub suplementów w ciągu 4 tygodni lub 5-krotności okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku:

   1. (multi)witaminy, koenzym Q10, witamina E, ryboflawina i suplementy przeciwutleniające (w tym między innymi idebenon/EPI-743, mitoQ); chyba że jest stabilny przez co najmniej jeden miesiąc przed podaniem pierwszej dawki i pozostaje stabilny przez cały czas trwania badania.

   2. wszelkie leki wpływające negatywnie na funkcjonowanie mitochondriów (w tym między innymi kwas walproinowy, glitazony, statyny, leki przeciwwirusowe, amiodaron i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)), chyba że są stabilne przez co najmniej jeden miesiąc przed pierwszym podaniem i pozostają stabilny przez cały okres badania.

      Uwaga: w związku z tym mitoQ i wszelkie leki negatywnie wpływające na funkcjonowanie mitochondriów są dozwolone, o ile dawka była stabilna przez co najmniej jeden miesiąc przed pierwszym dawkowaniem i pozostaje stabilna przez cały czas trwania badania.

   3. jakiekolwiek silne inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 (wszystkie „konazole przeciwgrzybicze”, leki przeciwwirusowe przeciw wirusowi HIV, grejpfrut).
   4. silne induktory CYP3A4 (w tym leki przeciwwirusowe HIV, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca, pioglitazon, troglitazon).
   5. każdy lek, o którym wiadomo, że wpływa na repolaryzację serca, chyba że odstęp QTc w badaniu przesiewowym jest prawidłowy podczas stabilnego leczenia przez okres dwóch tygodni lub 5 okresów półtrwania leku i jego głównego metabolitu (ów), w zależności od tego, który okres jest najkrótszy (wszystkie -psychotyki, kilka leków przeciwdepresyjnych: nor-/amitryptylina, fluoksetyna, leki przeciwwymiotne: domperydon (Motilium®), granisetron, ondansetron).
   6. każdy lek metabolizowany przez CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym.