KHENERGYC-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 0 kuukauden ja 17 vuoden välillä
2. Geneettisesti vahvistettu mitokondriaalinen sairaus, jonka geenivirheen tiedetään vähentävän yhtä tai useampaa oksidatiivisen fosforylaatiojärjestelmän entsyymiä ja jotka kärsivät motorisista oireista tutkijan arvion perusteella
3. Epänormaali motorinen toiminta ja/tai vähintään yksi kliinisesti merkittävä motorinen oire (hypotonia, lihasvoiman heikkeneminen, ataksia, dystonia, korea ja/tai spastisuus) tutkijan arvion perusteella
4. Ennen ilmoittautumista adaptiiviseen PK-vaiheeseen ja ennen satunnaistamista kaksoissokkoutettuun lumekontrolloituun vaiheeseen: Bruttomotorisen toiminnan mitta-88 (GMFM-88) kokonaispistemäärä ≤96 %
5. Ennen ilmoittautumista adaptiiviseen PK-vaiheeseen ja ennen satunnaistamista kaksoissokkoutettuun lumekontrolloituun vaiheeseen: Kansainvälisen lasten mitokondriaalisen sairauden asteikon IPMDS-pistemäärä ≥10
6. Stabiilit sairauden oireet edellisen rutiinikontrollikäynnin jälkeen (yhdenmukaiset arvosanan "stabiili" IPMDS:n kohdassa "sairauden kulku edellisen IPMDS:n jälkeen") tutkijan mielestä.
7. Kirjallinen tietoinen (potilas/vanhempi/hoitaja) suostumus, joka pystyy ja haluaa noudattaa tutkimusprotokollan tutkimusvaatimuksia.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan, toisin sanoen yhdistettyä (estrogeenia ja progestiinia sisältävää) oraalista, intravaginaalista tai transdermaalista hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estoon; oraalinen, injektoitava tai implantoitava vain progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon; kohdunsisäisen laitteen käyttö; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä, molemminpuolinen munanjohtimien tukos ja kumppanin vasektomia. Kaikkia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on täydennettävä estemenetelmällä (mieluiten miesten kondomi). Suonenpoistokumppania pidetään erittäin tehokkaana ehkäisymenetelmänä edellyttäen, että kumppani on potilaan ainoa seksikumppani ja että kumppani, jolle on tehty vasektomia, on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta. Seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja tutkittavan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Huomautus 1: Luonnollisia perhesuunnittelumenetelmiä, naisten kondomia, kohdunkaulan korkkia tai palleaa ei pidetä riittävinä ehkäisymenetelminä tässä tutkimuksessa.

Huomautus 2: Jotta mahdollisia naispuolisia koehenkilöitä ei pidetä hedelmällisessä iässä, heidän on oltava kirurgisesti steriloituja (kahdenpuoleinen munanjohdinligaatio, kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.

Huomautus 3: KH176:n on osoitettu olevan ei-genotoksinen Amesin testin, kromosomipoikkeavuustestin ja in vivo Micronucleus -testin perusteella. Lisäksi huomattava systeeminen altistuminen (~2,5 ml) siemennesteelle altistumisesta on erittäin epätodennäköistä. Ennen kuin lisääntymistoksikologiset tutkimukset ovat vahvistaneet, että KH176 ei vaikuta haitallisesti aikuisten miesten ja naaraiden normaaliin lisääntymiseen eikä aiheuta kehitystoksisuutta jälkeläisissä, seuraavia ehkäisyä koskevia varotoimia on noudatettava:

• Miespuolisten koehenkilöiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on oltava valmiita käyttämään kondomia koko tutkimuksen ajan.
• Miespuolisten koehenkilöiden hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien tulee olla valmiita käyttämään koko tutkimuksen ajan riittäviä ehkäisymenetelmiä eli hormonaalista ehkäisymenetelmää (pilleri, emätinrengas, laastari, implantti, injektoitava, hormonilääkeaine) tai kohdunsisäistä laitetta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ruoansulatuskanavan leikkaus, jossa poistetaan pala(t) mahasta, pohjukaissuolesta tai jejunumista, jotka saattavat häiritä imeytymistä. Ruokinta gastrostomialetkun kautta on kuitenkin sallittua.
2. Hoito tutkimusvalmisteella 3 kuukauden sisällä tai 5 kertaa tutkimustuotteen puoliintumisaika (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.

3. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus tai rytmihäiriön riskitekijät:

   1. Epänormaali EKG (mukaan lukien QTcF, joka ylittää 95. persentiilin iästä ja sukupuolesta riippuvaisella QTc-välillä (https://www.qtcalculator.org) ja/tai epänormaali rakenteellinen tai toiminnallinen 2D ECHO
   2. Systolinen verenpaine (SBP) yli 95. persentiilin sukupuolen, ikäryhmän ja pituuden prosenttipisteen osalta seulonnassa tai lähtötilanteessa yksittäisessä mittauksessa (katso liite 1)
   3. Aiempi akuutti tai krooninen sydämen vajaatoiminta, (perheessä) selittämätön pyörtyminen tai synnynnäinen pitkä ja lyhyt QT-oireyhtymä tai äkillinen kuolema
   4. Hyperkalemia tai hypokalemia; hypomagnesemia tai hypermagnesemia; hypokalsemia tai hyperkalsemia (paikalliset laboratorioarvot; tutkijan arvioitava)

4. Kliinisesti merkitykselliset epänormaalit laboratoriotulokset:

   1. Aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai bilirubiini > 3 x ULN. Jos potilaalla on ASAT tai ALAT > 3 x ULN mutta < 3,5 x ULN, uudelleenarviointi on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.

   2. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus alle ikärajojen (kaavan mukaan: 40,9* ((1,8 / Kystatiini C)0,93):

      < 2 kuukautta: < 25 ml/min/1,73 m2 2 kk - 1 vuosi: < 35 ml/min/1,73 m2 > 1 vuosi: < 60 ml/min/1,73 m2

   3. Kaikki muut kliinisesti merkitykselliset parametrit seulonnassa tai lähtötilanteessa tutkijan arvioiden mukaan
5. Aiempi yliherkkyys tai omituisuus tutkimustuotteen jollekin aineosalle.
6. Huumeiden väärinkäytön sairaushistoria (laittomat huumeet, kuten kannabinoidit, amfetamiinit, kokaiini, opiaatit tai reseptilääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien, opiaattien ongelmallinen käyttö).

7. Minkä tahansa seuraavista lääkkeistä ja/tai lisäravinteista 4 viikon tai 5-kertaisen puoliintumisajan (kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   1. (moni)vitamiinit, koentsyymi Q10, E-vitamiini, riboflaviini ja antioksidanttilisät (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen idebenoni/EPI-743, mitoQ); ellei se ole stabiili vähintään kuukauden ajan ennen ensimmäistä annostusta ja pysyy vakaana koko tutkimuksen ajan.

   2. mitokondrioiden toimintaan negatiivisesti vaikuttavat lääkkeet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta valproiinihappo, glitatsonit, statiinit, viruslääkkeet, amiodaroni ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID)), elleivät ne ole pysyneet stabiilina vähintään kuukauden ajan ennen ensimmäistä annosta ja jäljellä vakaa koko tutkimuksen ajan.

      Huomaa: näin ollen mitoQ ja kaikki mitokondrioiden toimintaan negatiivisesti vaikuttavat lääkkeet ovat sallittuja, kunhan annos on ollut vakaa vähintään kuukauden ajan ennen ensimmäistä annosta ja pysyy vakaana koko tutkimuksen ajan.

   3. mitkä tahansa voimakkaat sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjät (kaikki "konatsolit-sienilääkkeet", HIV-viruslääkkeet, greippi).
   4. voimakkaat CYP3A4-induktorit (mukaan lukien HIV-viruslääkkeet, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma, pioglitatsoni, troglitatsoni).
   5. kaikki lääkkeet, joiden tiedetään vaikuttavan sydämen repolarisaation -psykootit, useat masennuslääkkeet: nor-/amitriptyliini, fluoksetiini, antiemeetit: domperidoni (Motilium®), granisetroni, ondansetroni.
   6. kaikki CYP3A4:n kautta metaboloituvat lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen leveys.