KHENERGYC 研究

纳入标准：

1. 年龄在 0 个月到 17 岁之间
2. 根据研究者的判断，经基因证实的线粒体疾病，已知其基因缺陷会降低一种或多种氧化磷酸化系统酶，并患有运动症状
3. 根据研究者的判断，粗大运动功能异常和/或存在至少一种具有临床意义的运动症状（肌张力减退、肌力下降、共济失调、肌张力障碍、舞蹈病和/或痉挛）
4. 进入适应性 PK 阶段之前和随机进入双盲安慰剂对照阶段之前：Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88) 总分≤96%
5. 进入适应性 PK 阶段之前和随机进入双盲安慰剂对照阶段之前：国际儿科线粒体疾病量表 IPMDS 评分≥10
6. 研究者认为，自上次常规对照访视以来疾病症状稳定（与 IPMDS 的“自上次 IPMDS 以来的病程”项目评分“稳定”一致）。
7. 书面知情（患者/父母/照顾者）同意，能够并愿意遵守研究方案的研究要求。
8. 育龄妇女必须愿意在整个研究期间使用高效避孕方法，即联合（含雌激素和孕激素）口服、阴道内或透皮激素避孕与抑制排卵相关；与抑制排卵相关的口服、注射或植入式纯孕激素激素避孕药；使用宫内节育器；宫内激素释放系统，双侧输卵管阻塞和伴侣输精管结扎术。 任何激素避孕方法都必须辅以屏障方法（最好是男用避孕套）。 输精管切除术的伴侣被认为是一种非常有效的节育方法，前提是该伴侣是受试者的唯一性伴侣，并且输精管切除术的伴侣已经接受了手术成功的医学评估。 仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。 需要根据临床试验的持续时间以及受试者的首选和通常生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

注 1：在本研究的背景下，自然计划生育方法、女用避孕套、宫颈帽或隔膜不被视为适当的避孕方法。

注 2：要被视为不具有生育潜力，潜在的女性受试者必须在筛选前至少 6 个月进行手术绝育（双侧输卵管结扎术、子宫切除术或双侧卵巢切除术）。

注3：KH176经艾姆斯试验、染色体畸变试验和体内微核试验证实无遗传毒性。 此外，极不可能因暴露于（~2.5 mL）精液而出现明显的全身暴露。 然而，在生殖毒理学研究证实 KH176 不会对成年男性和女性的正常生殖产生不利影响，以及对后代造成发育毒性之前，必须遵守以下避孕措施：

• 有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须愿意在整个研究期间使用安全套。
• 男性受试者具有生育潜力的女性伴侣必须愿意在整个研究期间使用适当的避孕方法，即激素避孕方法（药丸、阴道环、贴片、植入物、注射剂、含激素的宫内节育器）或宫内节育器。

排除标准：

1. 胃肠道手术，切除可能会影响吸收的胃、十二指肠或空肠。 但是允许通过胃造口管进食。
2. 在首次服用研究药物之前，在 3 个月或研究药物半衰期的 5 倍（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。

3. 临床相关的心血管疾病或心律失常的危险因素：

   1. 心电图异常（包括 QTcF 超过年龄和性别依赖性 QTc 间期的第 95 个百分位数 (https://www.qtcalculator.org) 和/或异常的结构或功能 2D ECHO
   2. 收缩压 (SBP) 高于性别、年龄组和身高百分位的第 95 个百分位，筛选时或单次测量基线（见附录 1）
   3. 急性或慢性心力衰竭病史，（家族）不明原因晕厥病史或先天性长短QT综合征或猝死病史
   4. 高钾血症或低钾血症；低镁血症或高镁血症;低钙血症或高钙血症（当地实验室正常值；由研究者判断）

4. 临床相关的异常实验室结果：

   1. 天冬氨酸转氨酶 (ASAT) 或丙氨酸转氨酶 (ALAT) > 3 倍正常值上限 (ULN)，或胆红素 > 3 x ULN。 如果患者的 ASAT 或 ALAT > 3 x ULN 但 < 3.5 x ULN，则允许根据研究者的判断重新评估。

   2. 估计的肾小球滤过率低于适合年龄的限度（根据公式：40.9* ((1.8 / Cystatine C)0.93）：

      < 2 个月：< 25 毫升/分钟/1.73 m2 2 个月至 1 年：< 35 ml/min/1.73 m2 > 1 年：< 60 ml/min/1.73 平方米

   3. 由研究者判断的筛选或基线时的所有其他临床相关参数
5. 对研究产品的任何成分过敏或异质的历史。
6. 药物滥用病史（大麻素、苯丙胺、可卡因、阿片类药物等非法药物或苯二氮卓类药物、阿片类药物等处方药的不当使用）。

7. 在研究药物首次给药前的 4 周或半衰期的 5 倍（以较长者为准）内使用以下任何药物和/或补充剂：

   1. （多种）维生素、辅酶 Q10、维生素 E、核黄素和抗氧化补充剂（包括但不限于艾地苯醌/EPI-743、mitoQ）；除非在第一次给药前稳定至少一个月并在整个研究过程中保持稳定。

   2. 任何对线粒体功能有负面影响的药物（包括但不限于丙戊酸、格列酮类药物、他汀类药物、抗病毒药物、胺碘酮和非甾体类抗炎药 (NSAIDs)），除非在首次给药前稳定至少一个月并持续在整个学习过程中保持稳定。

      注意：因此，允许使用 mitoQ 和任何对线粒体功能产生负面影响的药物，只要在首次给药前剂量稳定至少一个月，并在整个研究过程中保持稳定。

   3. 任何强细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂（所有“康唑类抗真菌药”、HIV 抗病毒药、葡萄柚）。
   4. 强 CYP3A4 诱导剂（包括 HIV 抗病毒药、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、圣约翰草、吡格列酮、曲格列酮）。
   5. 任何已知会影响心脏复极化的药物，除非筛选时的 QTc 间期在为期两周或药物及其主要代谢物的 5 个半衰期的稳定治疗期间正常，以最短者为准（所有抗-精神病，几种抗抑郁药：去甲/阿米替林，氟西汀，止吐药：多潘立酮（Motilium®），格拉司琼，昂丹司琼）。
   6. 任何由 CYP3A4 代谢且治疗范围窄的药物。