KHENERGYC研究

包含基準:

1. 0ヶ月から17歳までの年齢
2. 遺伝的に確認されたミトコンドリア病で、その遺伝子欠損が1つ以上の酸化的リン酸化系酵素を減少させることが知られており、研究者の判断に基づいて運動症状に苦しんでいる人
3. -異常な粗大運動機能および/または少なくとも1つの臨床的に重要な運動症状（筋緊張低下、筋力低下、運動失調、ジストニア、舞踏病および/または痙縮）の存在 研究者の判断に基づく
4. -適応PKフェーズへの登録前および二重盲検プラセボ対照フェーズへの無作為化前：総運動機能測定値-88（GMFM-88）合計スコア≤96％
5. -適応PKフェーズへの登録前および二重盲検プラセボ対照フェーズへの無作為化前：国際小児ミトコンドリア病スケールIPMDSスコア≥10
6. -以前の定期的なコントロールの訪問以来、安定した疾患の症状（IPMDSの項目「以前のIPMDS以降の疾患経過」の「安定」のスコアと一致する）調査官の意見。
7. -書面によるインフォームド（患者/親/介護者）の同意、研究プロトコルの研究要件を順守する能力と意欲がある。
8. 出産の可能性のある女性は、研究全体を通して非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。排卵の阻害に関連する経口、注射、または埋め込み可能なプロゲストーゲンのみのホルモン避妊;子宮内器具の使用;子宮内ホルモン放出システム、両側卵管閉塞およびパートナーの精管切除。 ホルモン避妊法は、バリア法（できれば男性用コンドーム）で補う必要があります。 精管切除されたパートナーは、パートナーが被験者の唯一の性的パートナーであり、精管切除されたパートナーが外科的成功の医学的評価を受けている場合、非常に効果的な避妊方法と見なされます. 性的禁欲は、研究治療に関連するリスクの全期間中に異性愛者の性交を控えると定義された場合にのみ、非常に効果的な方法と見なされます. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と被験者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

注 1: 自然な家族計画法、女性用コンドーム、子宮頸管キャップまたは横隔膜は、この研究の文脈では適切な避妊法とは見なされません。

注2：出産の可能性がないと見なされるために、潜在的な女性被験者は、スクリーニングの少なくとも6か月前に外科的に不妊手術（両側卵管結紮、子宮摘出術または両側卵巣摘出術）を受けている必要があります。

注 3: KH176 は、エイムズ試験、染色体異常試験および in vivo 小核試験から判断して非遺伝毒性であることが示されています。 さらに、(~2.5 mL) 精液への暴露によるかなりの全身暴露はほとんどありません。 ただし、生殖毒性研究により、KH176 が成体のオスとメスの正常な生殖に悪影響を及ぼさず、子孫に発生毒性を引き起こさないことが確認されるまで、以下の避妊上の注意事項を遵守する必要があります。

• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、研究全体を通してコンドームを使用することをいとわない必要があります。
• 男性被験者の出産の可能性のある女性パートナーは、研究全体を通して適切な避妊法、すなわち、ホルモン避妊法（ピル、膣リング、パッチ、インプラント、注射、ホルモン薬子宮内器具）または子宮内器具を使用する意思がある必要があります。

除外基準:

1. 吸収を妨げる可能性のある胃、十二指腸、または空腸の一部を除去する消化管の手術。 ただし、胃瘻チューブからの栄養補給は許可されています。
2. -治験薬の初回投与前の3か月または治験薬の半減期の5倍（いずれか長い方）以内の治験薬による治療。

3. 臨床的に関連する心血管疾患または不整脈の危険因子:

   1. 異常なECG（年齢および性別に依存するQTc間隔の95パーセンタイルを超えるQTcFを含む（https://www.qtcalculator.org） および/または異常な構造的または機能的 2D ECHO
   2. -性別、年齢層、およびスクリーニング時の身長パーセンタイルの95パーセンタイルを超える収縮期血圧（SBP）または単一測定のベースライン（付録1を参照）
   3. 急性または慢性心不全の病歴、（家族）原因不明の失神の病歴または先天性QT長短症候群または突然死の病歴
   4. 高カリウム血症または低カリウム血症;低マグネシウム血症または高マグネシウム血症;低カルシウム血症または高カルシウム血症 (局所検査室の正常値; 研究者によって判断される)

4. 臨床的に関連する異常な検査結果:

   1. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASAT）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALAT）>正常上限の3倍（ULN）、またはビリルビン> 3 x ULN。 患者の ASAT または ALAT が ULN の 3 倍以上で ULN の 3.5 倍未満である場合、調査員の裁量で再評価が許可されます。

   2. 推定糸球体濾過率が年齢に応じた制限を下回っている (式によると: 40.9* ((1.8 / シスタチン C)0.93):

      < 2 か月: < 25 ml/分/1.73 m2 2 か月から 1 年: < 35 ml/分/1.73 m2 > 1 年: < 60 ml/分/1.73 m2

   3. 治験責任医師が判断した、スクリーニング時またはベースライン時のその他すべての臨床的に関連するパラメータ
5. -治験薬の成分のいずれかに対する過敏症または特異性の病歴。
6. 薬物乱用の病歴（カンナビノイド、アンフェタミン、コカイン、アヘン剤などの違法薬物、またはベンゾジアゼピン、アヘン剤などの処方薬の問題のある使用）。

7. 治験薬の初回投与前の4週間または半減期の5倍（いずれか長い方）以内の以下のいずれかの薬剤および/またはサプリメントの使用：

   1. (マルチ) ビタミン、コエンザイム Q10、ビタミン E、リボフラビン、および抗酸化サプリメント (イデベノン/EPI-743、mitoQ を含むがこれらに限定されない);最初の投与前に少なくとも1か月間安定しておらず、研究全体で安定していない限り.

   2. ミトコンドリアの機能に悪影響を与える任意の薬剤 (バルプロ酸、グリタゾン、スタチン、抗ウイルス剤、アミオダロン、および非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID) を含むがこれらに限定されない)。研究を通して安定。

      注: したがって、mitoQ およびミトコンドリア機能に悪影響を与える任意の薬物は、用量が最初の投与前の少なくとも 1 か月間安定しており、研究全体で安定している限り許可されます。

   3. 強力なシトクロム P450 (CYP) 3A4 阻害剤 (すべて「コナゾール抗真菌剤」、HIV 抗ウイルス剤、グレープフルーツ)。
   4. 強力な CYP3A4 誘導物質 (HIV 抗ウイルス剤、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、セントジョーンズワート、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む)。
   5. -スクリーニング時のQTc間隔が2週間の安定した治療中に正常でない限り、心臓の再分極に影響を与えることが知られている薬物、または薬物とその主要な代謝産物の5つの半減期のいずれか短い方（すべての抗- 精神病薬、いくつかの抗うつ薬: ノル/アミトリプチリン、フルオキセチン、制吐薬: ドンペリドン (Motilium®)、グラニセトロン、オンダンセトロン)。
   6. CYP3A4 によって代謝され、治療幅の狭いすべての薬剤。