Исследование KHENERGYC

Критерии включения:

1. Возраст от 0 месяцев до 17 лет
2. Генетически подтвержденное митохондриальное заболевание, о котором известно, что дефект гена снижает уровень одного или нескольких ферментов системы окислительного фосфорилирования, и у которых есть двигательные симптомы, на основании заключения исследователя.
3. Нарушение крупной моторики и/или наличие как минимум одного клинически значимого двигательного симптома (гипотония, снижение мышечной силы, атаксия, дистония, хорея и/или спастичность) на основании заключения исследователя
4. Перед включением в фазу адаптивной ФК и перед рандомизацией в двойную слепую плацебо-контролируемую фазу: Измерение общей двигательной функции-88 (GMFM-88) Общий балл ≤96%
5. Перед включением в фазу адаптивной фармакокинетики и перед рандомизацией в двойную слепую плацебо-контролируемую фазу: Оценка IPMDS по Международной педиатрической шкале митохондриальных заболеваний ≥10
6. Стабильные симптомы заболевания с момента предыдущего планового контрольного визита (соответствующие оценке «стабильный» по пункту «течение заболевания с момента предыдущего IPMDS» IPMDS) по мнению исследователя.
7. Письменное информированное согласие (пациента/родителей/опекунов), способное и желающее соблюдать требования протокола исследования.
8. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего исследования, т.е. комбинированные (содержащие эстрогены и прогестагены) пероральные, интравагинальные или трансдермальные гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции; пероральная, инъекционная или имплантируемая гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции; использование внутриматочной спирали; внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя трубная окклюзия и вазэктомия партнера. Любой гормональный метод контрацепции должен быть дополнен барьерным методом (предпочтительно мужским презервативом). Вазэктомия партнера считается высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером субъекта и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства. Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Достоверность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Примечание 1. Естественные методы планирования семьи, женский презерватив, цервикальный колпачок или диафрагма не считаются адекватными методами контрацепции в контексте данного исследования.

Примечание 2. Чтобы считаться недетородным, потенциальные субъекты женского пола должны быть стерилизованы хирургическим путем (двусторонняя перевязка маточных труб, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) в течение как минимум 6 месяцев до скрининга.

Примечание 3: Было показано, что KH176 не является генотоксичным, судя по тесту Эймса, тесту на хромосомную аберрацию и микроядерному тесту in vivo. Более того, заметное системное воздействие от воздействия спермы (~ 2,5 мл) крайне маловероятно. Однако до тех пор, пока исследования репродуктивной токсикологии не подтвердят, что KH176 не оказывает неблагоприятного влияния на нормальную репродуктивную функцию взрослых самцов и самок, а также не вызывает токсичности развития у потомства, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности в отношении контрацепции:

• субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать презервативы в течение всего исследования.
• партнерши мужчин детородного возраста должны быть готовы использовать адекватные методы контрацепции в течение всего исследования, т. е. метод гормональной контрацепции (таблетки, вагинальное кольцо, пластырь, имплантат, инъекционная, гормонально-медикаментозная внутриматочная спираль) или внутриматочную спираль.

Критерий исключения:

1. Хирургия желудочно-кишечного тракта с удалением частей желудка, двенадцатиперстной кишки или тощей кишки, которые могут препятствовать всасыванию. Однако допускается кормление через гастростому.
2. Лечение исследуемым продуктом в течение 3 месяцев или 5-кратного периода полувыведения исследуемого продукта (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата.

3. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или факторы риска аритмии:

   1. Аномальная ЭКГ (включая QTcF, превышающий 95-й процентиль для зависящего от возраста и пола интервала QTc (https://www.qtcalculator.org) и/или аномальные структурные или функциональные 2D ЭХО
   2. Систолическое артериальное давление (САД) выше 95-го процентиля для пола, возрастной группы и процентиля роста при скрининге или исходном уровне при однократном измерении (см. Приложение 1)
   3. История острой или хронической сердечной недостаточности, (семейная) история необъяснимых обмороков или врожденного синдрома удлиненного и короткого интервала QT или внезапной смерти
   4. Гиперкалиемия или гипокалиемия; гипомагниемия или гипермагниемия; гипокальциемия или гиперкальциемия (локальные лабораторные нормальные значения; оценивается исследователем)

4. Клинически значимые аномальные лабораторные результаты:

   1. Аспартатаминотрансфераза (АСАТ) или аланинаминотрансфераза (АЛАТ) в > 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или билирубин > в 3 раза выше ВГН. Если у пациента ASAT или ALAT > 3 x ULN, но < 3,5 x ULN, повторная оценка разрешается по усмотрению исследователя.

   2. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ниже возрастных пределов (по формуле: 40,9*((1,8/цистатин С)0,93):

      < 2 месяцев: < 25 мл/мин/1,73 м2 от 2 месяцев до 1 года: < 35 мл/мин/1,73 m2 > 1 года: < 60 мл/мин/1,73 м2

   3. Все другие клинически значимые параметры при скрининге или на исходном уровне по оценке исследователя.
5. История гиперчувствительности или идиосинкразии к любому из компонентов исследуемого продукта.
6. Медицинская история злоупотребления наркотиками (незаконные наркотики, такие как каннабиноиды, амфетамины, кокаин, опиаты или проблематичное использование отпускаемых по рецепту лекарств, таких как бензодиазепины, опиаты).

7. Применение любого из следующих препаратов и/или добавок в течение 4 недель или 5-кратного периода полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первого приема исследуемого препарата:

   1. (мульти)витамины, кофермент Q10, витамин Е, рибофлавин и антиоксидантные добавки (включая, помимо прочего, идебенон/EPI-743, mitoQ); если не стабилен в течение по крайней мере одного месяца до первого дозирования и остается стабильным на протяжении всего исследования.

   2. любые лекарства, негативно влияющие на функционирование митохондрий (включая, помимо прочего, вальпроевую кислоту, глитазоны, статины, противовирусные препараты, амиодарон и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), если они не стабильны в течение как минимум одного месяца до первого приема и остаются стабильна на протяжении всего исследования.

      Примечание: таким образом, mitoQ и любые лекарства, негативно влияющие на функционирование митохондрий, разрешены, если доза была стабильной в течение как минимум одного месяца до первого приема и оставалась стабильной на протяжении всего исследования.

   3. любые сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (все «коназолы-антигрибки», противовирусные препараты против ВИЧ, грейпфрут).
   4. сильные индукторы CYP3A4 (включая противовирусные препараты против ВИЧ, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный, пиоглитазон, троглитазон).
   5. любое лекарство, о котором известно, что оно влияет на реполяризацию сердца, за исключением случаев, когда интервал QTc при скрининге является нормальным при стабильном лечении в течение двух недель, или 5 периодов полувыведения лекарственного средства и его основного(ых) метаболита(ов), в зависимости от того, какой период является самым коротким (все анти -психотики, ряд антидепрессантов: нор-/амитриптилин, флуоксетин, противорвотные средства: домперидон (Мотилиум®), гранисетрон, ондансетрон).
   6. любые лекарства, метаболизируемые CYP3A4, с узкой терапевтической широтой.