Utredning av metformin för att förhindra progression av prekursor multipelt myelom

Inklusionskriterier:

-Diagnosticerad med högre risk MGUS eller lågrisk SMM definierad nedan:

-- MGUS med högre risk: plasmacellkoncentration i benmärg <10 %# OCH antingen serum M-proteinnivå ≥1,5 g/dL till <3 g/dL eller onormalt förhållande mellan fri lätt kedja (FLC) (<0,26 eller>1,65 ) eller IgA MGUS.

Obs: Individer med ett onormalt FLC-förhållande som endast klassificeras som lätt kedja är berättigade. Patienter med endast lätt kedja definieras som fullständig förlust av immunglobulins tunga kedja, åtföljd av onormalt FLC-förhållande med en ökad nivå av den lämpliga inblandade lätta kedjan (ökad kappa-FLC hos patient med ratio >1,65 och ökad lambda-FLC hos patienter med förhållande <0,26).

• Lågrisk glödande myelom: benmärgsplasmaceller ≥10 %# utan ytterligare högriskegenskaper, vilka definieras ytterligare i uteslutningskriterierna

  #En ny benmärgsbiopsi är att föredra för plasmacellsbestämning vid screening; dock kan bestämning av behörighet göras från den senaste benmärgsbiopsi som utförts så länge som den var inom 2 år efter inskrivningen.

  • Avsaknad av bevis för CRAB-kriterier* eller nya kriterier för aktiv MM eller aktiv WM som inkluderar följande (observera om ett eller flera kriterier inte har utvärderats (t.ex. ingen MRT), kriterierna för aktiv MM eller WM för den egenskapen beaktas ouppfyllt):
• Ökade kalciumnivåer (korrigerat serumkalcium >0,25 mmol/dL över den övre normalgränsen eller >,275 mmol/dL) relaterade till MM
• Njurinsufficiens (som kan tillskrivas MM)
• Anemi (Hb 2g/dL under den nedre normalgränsen eller <10g/dL) relaterad till MM
• Benskador (lytiska lesioner eller generaliserad osteoporos med kompressionsfrakturer)
• Benmärgsplasmaceller ≥60 %
• Serum involverat/icke inblandat FLC-förhållande ≥100, förutsatt att den absoluta nivån av den inblandade fria lätta kedjan är minst 100 mg/L och upprepas två gånger (myelom i den lätta kedjan som beskrivs i avsnitt 2.4 är inte ett uteslutningskriterium).

• MRT med två eller flera fokala lesioner som är minst 5 mm eller större

  *Deltagare med CRAB-kriterier som kan hänföras till andra tillstånd än sjukdomen som studeras kan vara berättigade

  • Minst 18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2.
  • Följande laboratorievärden erhållna före den första dosen av studieläkemedlet/placebo:
• AST och ALT < 1,5 x institutionell ULN
• Serumbilirubin < institutionell ULN (hos patienter med Gilberts sjukdom, direkt bilirubin < institutionell ULN)

• Beräknat kreatininclearance ≥ 45 ml/min

  • Uppskattning av njurfunktionen kommer att bedömas med hjälp av CrCl beräknad utifrån Cockcroft-Gaults formel:
  • CrCl (mL/min) = (140-ålder) (vikt [kg]/72 (serumkreatinin [mg/dL]; för kvinnor multipliceras formeln med 0,85

• Slumpmässig glukos < 160 mg/dL eller fasteglukos < 126 mg/dL (andra värden kräver upparbetning för att utesluta odiagnostiserad diabetes som kan kräva behandling)

  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
  • För deltagare som vill anmäla sig till den öppna förlängda behandlingen (crossover-armen), kan deltagarna avblindas och lära sig om sin läkemedelsgrupp EFTER att de har slutfört primär endpointinsamling. Patienten måste randomiseras till metformin för att kunna fortsätta ta metformin i ytterligare 6 månader.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av pyrande myelom med hög risk, enligt definitionen enligt IMWG/Mayo 2018 "20-2-20"-kriterier (minst 2 av följande)

  • Benmärgsplasmacytos ≥20 %
  • ≥2g/dl M-protein
  • ≥20 inblandade: oinvolverat serumfritt lättkedjeförhållande
• Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet inom studieperioden.

• För närvarande på mediciner för diabetesbehandling

  • Patienter med hyperglykemi (slumpmässigt glukos < 160 mg/dL eller fasteglukos < 126 mg/dl) men som inte är på någon läkemedelsbehandling är berättigade
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Kvinnor som är gravida eller som inte kan eller vill använda preventivmedel under studieperioden utesluts från denna studie eftersom det är ett medel av klass B som är känt för att passera placentan snabbt och är obundet i serum.
• Alla tillstånd associerade med ökad risk för metforminrelaterad laktacidos (tidigare njursvikt eller leversvikt, historia av acidos av någon typ) eller vanligt intag av 3 eller fler alkoholhaltiga drycker per dag.
• Känd intolerans mot metformin
• Känt malabsorptionssyndrom eller diagnos med ett medicinskt tillstånd som kan förändra gastrointestinal absorption av mediciner inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom som påverkar tunntarmen eller nyligen inträffad bariatrisk kirurgi.
• Alla andra villkor som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera användningen av metformin eller på annat sätt störa deltagandet i rättegången