Undersøgelse af metformin til forebyggelse af progression af precursor multipelt myelom

Inklusionskriterier:

-Diagnosticeret med højere risiko MGUS eller lavrisiko SMM defineret nedenfor:

--Højrisiko MGUS: knoglemarvsplasmacellekoncentration <10 %# OG enten serum-M-proteinniveau ≥1,5 g/dL til <3 g/dL eller unormalt forhold mellem fri let kæde (FLC) (<0,26 eller>1,65 ) eller IgA MGUS.

Bemærk: Individer med et unormalt FLC-forhold, der kun er klassificeret som letkæde, er kvalificerede. Kun let-kæde-patienter er defineret som fuldstændigt tab af immunglobulins tunge kæde, ledsaget af unormalt FLC-forhold med et øget niveau af den relevante involverede let-kæde (øget kappa-FLC hos patient med ratio >1,65 og øget lambda-FLC hos patienter med forhold <0,26).

• Lavrisiko ulmende myelom: knoglemarvsplasmaceller ≥10 %# med fravær af yderligere højrisikotræk, som er yderligere defineret i eksklusionskriterierne

  #En ny knoglemarvsbiopsi foretrækkes til plasmacellebestemmelse ved screening; dog kan bestemmelse af berettigelse foretages ud fra den seneste knoglemarvsbiopsi udført, så længe det var inden for 2 år efter tilmelding.

  • Fravær af bevis for CRAB-kriterier* eller nye kriterier for aktiv MM eller aktiv WM, som inkluderer følgende (bemærk, hvis et eller flere kriterier ikke er blevet evalueret (f.eks. ingen MR), anses kriterierne for aktiv MM eller WM for den funktion uopfyldt):
• Forhøjede calciumniveauer (korrigeret serumcalcium >0,25 mmol/dL over den øvre grænse for normal eller >,275 mmol/dL) relateret til MM
• Nyreinsufficiens (tilskrives MM)
• Anæmi (Hb 2g/dL under den nedre grænse for normal eller <10g/dL) relateret til MM
• Knoglelæsioner (lytiske læsioner eller generaliseret osteoporose med kompressionsfrakturer)
• Knoglemarvsplasmaceller ≥60 %
• Serum involveret/ikke-involveret FLC-forhold ≥100, forudsat at det absolutte niveau af den involverede frie lette kæde er mindst 100 mg/L og gentages to gange (let kæde ulmende myelom som beskrevet i afsnit 2.4 er ikke et eksklusionskriterie).

• MR med to eller flere fokale læsioner, der er mindst 5 mm eller større

  *Deltagere med CRAB-kriterier, der kan tilskrives andre tilstande end den sygdom, der undersøges, kan være berettigede

  • Mindst 18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
  • Følgende laboratorieværdier opnået før den første dosis af forsøgslægemidlet/placebo:
• AST og ALT < 1,5 x institutionel ULN
• Serumbilirubin < institutionel ULN (hos patienter med Gilberts sygdom, direkte bilirubin < institutionel ULN)

• Beregnet kreatininclearance ≥ 45 ml/min

  • Estimering af nyrefunktionen vil blive vurderet ved hjælp af CrCl beregnet ud fra Cockcroft-Gault formlen:
  • CrCl (mL/min) = (140-alder) (vægt [kg]/72 (serumkreatinin [mg/dL]; for kvinder ganges formlen med 0,85

• Tilfældig glucose < 160 mg/dL eller fastende glucose < 126 mg/dL (andre værdier kræver oparbejdning for at udelukke udiagnosticeret diabetes, der kan kræve behandling)

  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
  • For deltagere, der ønsker at tilmelde sig den åbne udvidede behandling (crossover-arm), kan deltagerne afblindes og lære om deres lægemiddelgruppe EFTER at have afsluttet indsamling af primær endepunkt. Patienten skal randomiseres til metformin for at fortsætte med at tage metformin i yderligere 6 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af ulmende myelom med høj risiko, som defineret af IMWG/Mayo 2018 "20-2-20"-kriterier (mindst 2 af følgende)

  • Knoglemarvsplasmacytose ≥20 %
  • ≥2g/dl M-protein
  • ≥20 involveret: uinvolveret serumfri let kæde-forhold
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for undersøgelsesperioden.

• I øjeblikket på medicin til diabetesbehandling

  • Patienter med hyperglykæmi (tilfældig glukose < 160 mg/dl eller fastende glukose < 126 mg/dl), men som ikke er i behandling med lægemidler, er kvalificerede
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Kvinder, der er gravide, eller som ikke er i stand til eller uvillige til at bruge prævention i undersøgelsesperioden, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi det er et klasse B-middel, som vides at krydse placenta hurtigt og er ubundet i serum.
• Enhver tilstand forbundet med øget risiko for metformin-associeret laktatacidose (tidligere nyresvigt eller leversvigt, historie med acidose af enhver type) eller sædvanligt indtag af 3 eller flere alkoholholdige drikkevarer om dagen.
• Kendt intolerance over for metformin
• Kendt malabsorptionssyndrom eller diagnose med en medicinsk tilstand, der kan ændre gastrointestinal absorption af medicin, herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, der påvirker tyndtarmen, eller nylige historie med fedmekirurgi.
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere brugen af ​​metformin eller på anden måde forstyrre deltagelse i forsøget