Vyšetření metforminu pro prevenci progrese prekurzorového mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

- Diagnostikováno MGUS s vyšším rizikem nebo nízkorizikovým SMM definovaným níže:

– MGUS s vyšším rizikem: koncentrace plazmatických buněk kostní dřeně <10 %# A buď hladina M-proteinu v séru ≥1,5 g/dl až <3 g/dl, nebo abnormální poměr volného lehkého řetězce (FLC) (<0,26 nebo >1,65 ) nebo IgA MGUS.

Poznámka: způsobilí jsou jedinci s abnormálním poměrem FLC, kteří jsou klasifikováni pouze jako lehké řetězce. Pacienti pouze s lehkým řetězcem jsou definováni jako úplná ztráta těžkého řetězce imunoglobulinu, doprovázená abnormálním poměrem FLC se zvýšenou hladinou příslušného zahrnutého lehkého řetězce (zvýšené kappa FLC u pacienta s poměrem >1,65 a zvýšené lambda FLC u pacientů s poměr <0,26).

• Nízkorizikový doutnající myelom: plazmatické buňky kostní dřeně ≥10 %# s absencí dalších vysoce rizikových znaků, které jsou dále definovány ve vylučovacích kritériích

  # Pro stanovení plazmatických buněk při screeningu je preferována nová biopsie kostní dřeně; nicméně, určení způsobilosti může být provedeno z poslední biopsie kostní dřeně provedené, pokud to bylo do 2 let od zařazení.

  • Absence důkazů o kritériích CRAB* nebo nových kritériích aktivního MM nebo aktivního WM, která zahrnují následující (všimněte si, pokud nebylo vyhodnoceno jedno nebo více kritérií (např. žádná MRI), kritéria pro aktivní MM nebo WM pro tuto funkci se považují za nesplněno):
• Zvýšené hladiny vápníku (upravený sérový vápník >0,25 mmol/dl nad horní hranicí normy nebo >,275 mmol/dl) související s MM
• Renální insuficience (přisouzená MM)
• Anémie (Hb 2g/dl pod spodní hranicí normálu nebo <10g/dl) související s MM
• Kostní léze (lytické léze nebo generalizovaná osteoporóza s kompresními zlomeninami)
• Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 60 %
• Poměr FLC zapojený/nezúčastněný v séru ≥100, za předpokladu, že absolutní hladina zapojeného volného lehkého řetězce je alespoň 100 mg/l a opakováno dvakrát (doutnající myelom lehkého řetězce, jak je popsáno v části 2.4, není vylučovacím kritériem).

• MRI se dvěma nebo více fokálními lézemi o velikosti alespoň 5 mm nebo větší

  *Vhodné mohou být účastníci s kritérii CRAB, která lze přičíst jiným podmínkám než studovanému onemocnění

  • Minimálně 18 let.
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
  • Následující laboratorní hodnoty získané před první dávkou studovaného léku/placeba:
• AST a ALT < 1,5 x institucionální ULN
• Sérový bilirubin < ústavní ULN (u pacientů s Gilbertovou chorobou přímý bilirubin < ústavní ULN)

• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 45 ml/min

  • Odhad funkce ledvin bude posouzen pomocí CrCl vypočteného na základě Cockcroft-Gaultova vzorce:
  • CrCl (ml/min) = (140 let) (hmotnost [kg]/72 (sérový kreatinin [mg/dl]; pro ženy se vzorec násobí 0,85

• Náhodná glukóza < 160 mg/dl nebo glukóza nalačno < 126 mg/dl (jiné hodnoty vyžadují vyšetření k vyloučení nediagnostikovaného diabetu, který může vyžadovat léčbu)

  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
  • Pro účastníky, kteří se chtějí zapsat do otevřené rozšířené léčby (zkřížené rameno), mohou být účastníci odslepeni a dozvědět se o své lékové skupině PO dokončení sběru primárního cílového bodu. Pacient musí být randomizován na metformin, aby mohl pokračovat v užívání metforminu dalších 6 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost vysoce rizikového doutnajícího myelomu, jak je definováno podle kritérií IMWG/Mayo 2018 „20-2-20“ (alespoň 2 z následujících)

  • Plazmocytóza kostní dřeně ≥ 20 %
  • ≥2g/dl M proteinu
  • ≥20 zahrnutých: poměr nezúčastněných sérových volných lehkých řetězců
• Diagnostikováno nebo léčeno pro jinou malignitu během období studie.

• V současné době na lécích na léčbu cukrovky

  • Pacienti s hyperglykémií (náhodná glukóza < 160 mg/dl nebo glukóza nalačno < 126 mg/dl), kteří však nejsou léčeni žádnými léky, jsou způsobilí
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Ženy, které jsou těhotné nebo které nemohou nebo nechtějí používat antikoncepci během období studie, jsou z této studie vyloučeny, protože jde o látku třídy B, o které je známo, že rychle prochází placentou a není vázána v séru.
• Jakýkoli stav spojený se zvýšeným rizikem laktátové acidózy související s metforminem (předchozí selhání ledvin nebo selhání jater, anamnéza acidózy jakéhokoli typu) nebo obvyklý příjem 3 nebo více alkoholických nápojů denně.
• Známá intolerance metforminu
• Známý malabsorpční syndrom nebo diagnóza se zdravotním stavem, který může změnit gastrointestinální absorpci léků, včetně, aniž by byl výčet omezující, zánětlivého onemocnění střev postihujícího tenké střevo nebo nedávné anamnézy bariatrické chirurgie.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval použití metforminu nebo jinak narušoval účast ve studii