Investigação da Metformina para a Prevenção da Progressão do Mieloma Múltiplo Precursor

Critério de inclusão:

- Diagnosticado com MGUS de alto risco ou SMM de baixo risco definido abaixo:

--MGUS de alto risco: concentração de células plasmáticas da medula óssea <10%# E nível sérico de proteína M ≥1,5 g/dL a <3 g/dL ou relação de cadeia leve livre (FLC) anormal (<0,26 ou>1,65 ) ou IgA MGUS.

Nota: indivíduos com uma relação FLC anormal que são classificados apenas como cadeia leve são elegíveis. Pacientes apenas de cadeia leve são definidos como perda completa de cadeia pesada de imunoglobulina, acompanhada por taxa FLC anormal com um nível aumentado da cadeia leve envolvida apropriada (aumento de kappa FLC em paciente com proporção > 1,65 e aumento de FLC lambda em pacientes com razão <0,26).

• Mieloma latente de baixo risco: células plasmáticas da medula óssea ≥10%# com ausência de características adicionais de alto risco, que são posteriormente definidas nos critérios de exclusão

  #Uma nova biópsia de medula óssea é preferida para determinação de células plasmáticas na triagem; no entanto, a determinação da elegibilidade pode ser feita a partir da biópsia de medula óssea mais recente realizada, desde que tenha ocorrido até 2 anos após a inscrição.

  • Ausência de evidência de critérios CRAB* ou novos critérios de MM ativo ou WM ativo que inclua o seguinte (observe se um ou mais critérios não foram avaliados (por exemplo, nenhuma ressonância magnética), os critérios para MM ativo ou WM para esse recurso são considerados não atendido):
• Aumento dos níveis de cálcio (cálcio sérico corrigido >0,25 mmol/dL acima do limite superior do normal ou >0,275 mmol/dL) relacionado a MM
• Insuficiência renal (atribuível a MM)
• Anemia (Hb 2g/dL abaixo do limite inferior do normal ou <10g/dL) relacionada ao MM
• Lesões ósseas (lesões líticas ou osteoporose generalizada com fraturas por compressão)
• Células plasmáticas da medula óssea ≥60%
• Proporção sérica de CLL envolvida/não envolvida ≥100, desde que o nível absoluto da cadeia leve livre envolvida seja de pelo menos 100 mg/L e repetido duas vezes (o mieloma latente de cadeia leve conforme descrito na seção 2.4 não é um critério de exclusão).

• RM com duas ou mais lesões focais com pelo menos 5 mm ou mais de tamanho

  *Participantes com critérios CRAB que são atribuíveis a outras condições que não a doença em estudo podem ser elegíveis

  • Pelo menos 18 anos de idade.
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
  • Os seguintes valores laboratoriais obtidos antes da primeira dose do medicamento/placebo do estudo:
• AST e ALT < 1,5 x LSN institucional
• Bilirrubina sérica < LSN institucional (em pacientes com doença de Gilbert, bilirrubina direta < LSN institucional)

• Depuração de creatinina calculada ≥ 45 mL/min

  • A estimativa da função renal será avaliada usando o CrCl calculado com base na fórmula de Cockcroft-Gault:
  • CrCl (mL/min) = (140-idade) (peso [kg]/72 (creatinina sérica [mg/dL]; para mulheres a fórmula é multiplicada por 0,85

• Glicose aleatória < 160 mg/dL ou glicose em jejum < 126 mg/dL (outros valores requerem investigação para descartar diabetes não diagnosticado que pode exigir tratamento)

  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
  • Para os participantes que desejam se inscrever no tratamento estendido de rótulo aberto (braço cruzado), os participantes podem ser desvendados e aprender sobre seu grupo de drogas DEPOIS de concluir a coleta de endpoint primário. O paciente deve ser randomizado para metformina para continuar tomando metformina por mais 6 meses.

Critério de exclusão:

• Presença de mieloma latente de alto risco, conforme definido pelo critério IMWG/Mayo 2018 "20-2-20" (pelo menos 2 dos seguintes)

  • Plasmocitose da medula óssea ≥20%
  • ≥2g/dl de proteína M
  • ≥20 envolvido: proporção de cadeia leve livre no soro não envolvida
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade no período do estudo.

• Atualmente em uso de medicamentos para tratamento de diabetes

  • Pacientes com hiperglicemia (glicemia aleatória < 160 mg/dL ou glicose em jejum < 126 mg/dl), mas que não estão em tratamento medicamentoso são elegíveis
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• As mulheres que estão grávidas ou que não podem ou não querem usar contracepção durante o período do estudo são excluídas deste estudo porque é um agente de classe B que é conhecido por atravessar a placenta rapidamente e não se ligar no soro.
• Qualquer condição associada a risco aumentado de acidose láctica associada à metformina (insuficiência renal ou hepática prévia, histórico de acidose de qualquer tipo) ou ingestão habitual de 3 ou mais bebidas alcoólicas por dia.
• Intolerância conhecida à metformina
• Síndrome de má absorção conhecida ou diagnóstico com uma condição médica que pode alterar a absorção gastrointestinal de medicamentos, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal que afeta o intestino delgado ou história recente de cirurgia bariátrica.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, contra-indicaria o uso de metformina ou interferiria na participação no estudo