Indagine sulla metformina per la prevenzione della progressione del mieloma multiplo precursore

Criterio di inclusione:

-Diagnosi con MGUS ad alto rischio o SMM a basso rischio definito di seguito:

--MGUS ad alto rischio: concentrazione di plasmacellule nel midollo osseo <10%# E livello sierico di proteina M da ≥1,5 g/dL a <3 g/dL o rapporto anomalo delle catene leggere libere (FLC) (<0,26 o >1,65 ) o IgA MGUS.

Nota: sono ammissibili solo gli individui con un rapporto FLC anormale classificati come catene leggere. I pazienti con sole catene leggere sono definiti come perdita completa della catena pesante delle immunoglobuline, accompagnata da un rapporto FLC anormale con un aumento del livello dell'appropriata catena leggera coinvolta (aumento della FLC kappa in pazienti con rapporto >1,65 e aumento della FLC lambda in pazienti con rapporto <0,26).

• Mieloma smoldering a basso rischio: plasmacellule del midollo osseo ≥10%# con assenza di ulteriori caratteristiche ad alto rischio, che sono ulteriormente definite nei criteri di esclusione

  #Una nuova biopsia del midollo osseo è preferibile per la determinazione delle plasmacellule allo screening; tuttavia, la determinazione dell'idoneità può essere effettuata dalla più recente biopsia del midollo osseo eseguita purché entro 2 anni dall'arruolamento.

  • Assenza di evidenza dei criteri CRAB* o nuovi criteri di MM attivo o WM attivo che includa quanto segue (notare se uno o più criteri non sono stati valutati (ad es. nessuna risonanza magnetica), i criteri per MM attivo o WM per quella caratteristica sono considerati insoddisfatto):
• Aumento dei livelli di calcio (calcio sierico corretto >0,25 mmol/dL al di sopra del limite superiore della norma o >0,275 mmol/dL) correlato al MM
• Insufficienza renale (attribuibile a MM)
• Anemia (Hb 2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma o <10 g/dL) correlata al MM
• Lesioni ossee (lesioni litiche o osteoporosi generalizzata con fratture da compressione)
• Plasmacellule del midollo osseo ≥60%
• Rapporto FLC sierico coinvolto/non coinvolto ≥100, a condizione che il livello assoluto della catena leggera libera coinvolta sia almeno 100 mg/L e ripetuto due volte (il mieloma smoldering delle catene leggere come descritto nella sezione 2.4 non è un criterio di esclusione).

• Risonanza magnetica con due o più lesioni focali di dimensioni pari o superiori a 5 mm

  *I partecipanti con criteri CRAB attribuibili a condizioni diverse dalla malattia oggetto di studio possono essere ammissibili

  • Almeno 18 anni di età.
  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
  • I seguenti valori di laboratorio ottenuti prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio/placebo:
• AST e ALT < 1,5 x ULN istituzionale
• Bilirubina sierica < ULN istituzionale (nei pazienti con malattia di Gilbert, bilirubina diretta < ULN istituzionale)

• Clearance della creatinina calcolata ≥ 45 ml/min

  • La stima della funzione renale sarà valutata utilizzando il CrCl calcolato in base alla formula di Cockcroft-Gault:
  • CrCl (mL/min) = (140-età) (peso [kg]/72 (creatinina sierica [mg/dL]; per le donne la formula è moltiplicata per 0,85

• Glicemia casuale < 160 mg/dL o glicemia a digiuno < 126 mg/dL (altri valori richiedono un esame per escludere il diabete non diagnosticato che potrebbe richiedere un trattamento)

  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
  • Per i partecipanti che desiderano iscriversi al trattamento esteso in aperto (braccio crossover), i partecipanti possono essere aperti e conoscere il loro gruppo di farmaci DOPO aver completato la raccolta dell'endpoint primario. Il paziente deve essere randomizzato a metformina per continuare a prendere metformina per altri 6 mesi.

Criteri di esclusione:

• Presenza di mieloma smoldering ad alto rischio, come definito dai criteri IMWG/Mayo 2018 "20-2-20" (almeno 2 dei seguenti)

  • Plasmocitosi del midollo osseo ≥20%
  • ≥2g/dl M di proteine
  • ≥20 coinvolti: rapporto delle catene leggere libere sieriche non coinvolte
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno durante il periodo di studio.

• Attualmente sui farmaci per il trattamento del diabete

  • Sono ammissibili i pazienti con iperglicemia (glicemia casuale < 160 mg/dL o glicemia a digiuno < 126 mg/dl) ma che non sono in trattamento farmacologico
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Le donne in gravidanza o che non sono in grado o non vogliono usare la contraccezione durante il periodo di studio sono escluse da questo studio perché si tratta di un agente di classe B noto per attraversare rapidamente la placenta e non legato al siero.
• Qualsiasi condizione associata ad un aumentato rischio di acidosi lattica associata a metformina (precedente insufficienza renale o insufficienza epatica, anamnesi di acidosi di qualsiasi tipo) o assunzione abituale di 3 o più bevande alcoliche al giorno.
• Intolleranza nota alla metformina
• Sindrome da malassorbimento nota o diagnosi con una condizione medica che può alterare l'assorbimento gastrointestinale dei farmaci, inclusa ma non limitata alla malattia infiammatoria intestinale che colpisce l'intestino tenue o storia recente di chirurgia bariatrica.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dell'investigatore, possa controindicare l'uso di metformina o comunque interferire con la partecipazione allo studio