EBIO - Enthesitbiopsistudie (EBIO)

Psoriasisartrit (PsA) är en heterogen inflammatorisk reumatologisk sjukdom som kännetecknas av inflammatorisk artrit, entesit, daktylit och spondylit, som drabbar 6 % till 39 % av patienterna som lider av psoriasis. Den exakta prevalensen av PsA är okänd. Uppskattningar av incidensen varierar från 0,3 % till 1 % av befolkningen. Sjukdomsdebut inträffar vanligtvis mellan 30 och 55 år och påverkar båda könen lika. PsA klassificeras som en seronegativ spondyloartropati (SpA) eftersom den delar vissa egenskaper med andra tillstånd som ingår i den gruppen. Faktum är att spinal involvering har rapporterats hos cirka 50 % av patienterna med PsA. Dessutom är PsA associerat med entesit och daktylit, som är extraartikulära egenskaper som är vanliga för SpA. Slutligen är majoriteten av patienterna med PsA negativa för reumatoidfaktorn. Nyligen genomförda studier har ifrågasatt påståendet att PsA är en mer benign sjukdom än reumatoid artrit. Det finns ett ökande antal bevis som tyder på att PsA-patienter upplever progressiv ledförstöring under en relativt kort tidsperiod. Resultaten från dessa studier tyder på att PsA är erosivt och deformerande hos nästan hälften av patienterna, med ledskador som uppträder under de första åren av sjukdomsdebut. Andra utredare bekräftade senare att 41 % av patienterna utvecklade erosiv sjukdom inom 2 år efter symtomdebut.

Diagnos och behandling så tidigt som möjligt har blivit standardvården vid reumatoid artrit för att förhindra sjukdomsprogression, irreversibel funktionsnedsättning och för tidig död. Sedan 1970-talet har det också insetts att varje inflammatorisk lesion (ledsynovit, tenosynovit, daktylit, entesit, sacroiliit och spondylit) kan utvecklas utan symtom eller tecken som kan kännas igen av patienten och läkaren. Sådana patienter kan anses ha subklinisk eller "ockult" PsA. Stöd för denna uppfattning kommer från avbildningsstudier som ger bevis för förekomsten av subkliniska inflammatoriska förändringar hos patienter med psoriasishudsjukdom med hjälp av MRT eller högupplösta ultraljudsskanningar.

Utredarna fokuserade på konceptet "pre-kliniska" förändringar i sin egen observationsstudie. Patienter som lider av psoriasis utan nuvarande eller tidigare tecken på gemensamma manifestationer för att strikt utesluta klinisk ledinblandning, har undersökts. Utredarna beskrev nyligen att patienter med psoriasis, men utan PsA, uppvisar entheseofyter som ett resultat av patologisk benbildning i lederna som ett patologiskt kännetecken för PsA. Nyligen arbete har identifierat entesial patologi som en specifik del av PsA-sjukdomsprocessen. Enteser kan representera den primära platsen för muskuloskeletala förändringar hos psoriasispatienter som utvecklar PsA. I synnerhet har förståelsen av entesiska strukturer som ett organ med en hög grad av strukturell och funktionell organisation och myntandet av termen "synovio-entheseal complex" utökat synen på PsA. Dessa koncept är av potentiell betydelse för att söka efter de diskreta förändringarna i lederna hos patienter med psoriasishudsjukdom. Detta fynd förstärker entesernas patofysiologiska roll hos patienter med psoriasissjukdom. Uppenbarligen kan entesiella förändringar inträffa endast i närvaro av hudsjukdom och kräver inte den kliniska artriten som bekräftar konceptet med en inneboende klinisk koppling mellan huden och enteserna, vilket tidigare har föreslagits av molekylära studier som hänvisar till rollen av interleukin- 23 som en länk mellan hud och entesial patologi.

I de perifera lederna kan enteser hittas vid fästet av de kollaterala ligamenten och det perifera införandet av själva kapseln, som också är kända som "synovio-entheseal-komplex" och är mycket benägna för strukturella benförändringar. Vidare finns funktionella enteser vid de dorsala och palmära ställena av MCH:erna som fungerar som remskivor för sträck- och flexorsenorna. Viktigt är att dessa mekaniskt exponerade platser var identiska med platserna för ny benbildning, vilket tyder på en tät koppling mellan mekaniska faktorer och bensvaret som observerats hos psoriasispatienter.

Fynden ger nya bevis för förekomsten av ett djupt Koebner-fenomen vid de entesiala platserna hos psoriasispatienter. I sin ursprungliga beskrivning motsvarar detta fenomen utlösaren av inflammation och akro-osteolys av en diskret traumatisk skada. Nya rön utökar konceptet med Deep Koebner-fenomenet, vilket tyder på ett patologiskt vävnadssvar på mekanisk stress hos psoriasispatienter. Detta svar påverkar de mekaniskt exponerade platserna i kroppen, som är huden och enteserna. Den specifika betydelsen av entesofytbildning hos psoriasispatienter stöds också av observationen att belastningen av benerosion inte var signifikant förstärkt hos psoriasispatienter jämfört med friska kontroller.

Dessutom är entesit en frekvent manifestation vid PsA och SpA. Beroende på studier visar mellan 23 % och 70 % av patienterna med PsA/SpA entesit. Entesit kännetecknas av inflammation vid specifika anatomiska platser, där ligament, senor och ledkapslar fäster vid ben. De huvudsakliga kliniska manifestationerna av entesit är smärta medan svullnad är sällsynt. Smärta kan vara svår, ihållande och resistent mot behandling.

Aktuellt finns inga synoviala eller entesiella vävnadsbiomarkörer tillgängliga för att stratifiera behandlingsstrategier med avseende på ett antiinflammatoriskt svar på bDMARD-terapier vid aktiv psoriasisartrit med entesit. Om vi ​​tittar på andra medicinska discipliner såsom onkologiområdet, där detaljerad histologisk, immunhistokemisk och till och med genetisk analys av tumörvävnad för ett personligt diagnostiskt, terapeutiskt och prognostiskt beslut utförs, är vi inom reumatologi (inflammatorisk disciplin) fortfarande långt ifrån en personlig diagnostik, terapeutiskt och prognostiskt tillvägagångssätt baserat på vävnadsbiomarkör för att bättre hjälpa och ge råd till patienter. Lyckligtvis finns ett växande utbud av mediciner såsom bDMARDs tillgängliga, men utredarna befinner sig fortfarande i en "försök och fel"-situation.

Att erhålla och analysera entesialvävnadsbiopsier före och efter behandling med en anti-IL17 monoklonal antikropp (secukinumab) kan göra det möjligt för utredarna att identifiera biomarkörer för behandlingssvar genom att använda histologiska, immunhistokemiska, molekylära och flödescytometriska tekniker för att ytterligare lägga till information till förståelsen av inflammation och medför reparationsprocesser.

Praktiskt taget all information om entesit hittills är baserad på antingen prekliniska modeller eller den kliniska bedömningen av ömma punkter hos människor som skapar ett enormt otillfredsställt behov av en bättre förståelse av mänsklig entesit. Hittills har endast en enda biopsistudie av entesit genomförts, som bedömde akut entesiopati hos patienter med perifer SpA. I ljuset av tillgången på läkemedel med hög klinisk effekt på entesit, såsom IL-17-blockerare, och de prekliniska bevisen för en roll av IL-23/IL-17-vägen vid entesit, behövs studier på människa för att bedöma hur och i vilken utsträckning IL-17-hämning förbättrar entesit. Serumstudier kan knappast ersätta biopsistudier i detta avseende, eftersom många av processerna vid entesit är lokala.

Baserat på denna situation föreslår utredarna en kombinerad biopsi-avbildningsstudie på patienter med PsA med aktiv klinisk entesit i den laterala epikondylen av humerus eller hälsenan. Patienterna kommer att få en 6-månaders behandling med secukinumab och effekten på entesial inflammation kommer att bedömas genom histologi och mRNA-bedömning samt kombinerad avbildning.