EBIO - Enthesitis-Biopsie-Studie (EBIO)

Psoriasis-Arthritis (PsA) ist eine heterogene entzündliche rheumatologische Erkrankung, die durch entzündliche Arthritis, Enthesitis, Daktylitis und Spondylitis gekennzeichnet ist und 6 % bis 39 % der an Psoriasis leidenden Patienten betrifft. Die genaue Prävalenz von PsA ist nicht bekannt. Schätzungen der Inzidenz variieren zwischen 0,3 % und 1 % der Bevölkerung. Die Krankheit beginnt typischerweise im Alter zwischen 30 und 55 Jahren und betrifft beide Geschlechter gleichermaßen. PsA wird als seronegative Spondyloarthropathie (SpA) klassifiziert, da sie bestimmte Merkmale mit anderen Erkrankungen dieser Gruppe teilt. In der Tat wurde bei etwa 50 % der Patienten mit PsA über eine Beteiligung der Wirbelsäule berichtet. Darüber hinaus ist PsA mit Enthesitis und Daktylitis assoziiert, die extraartikuläre Merkmale sind, die SpA gemeinsam sind. Schließlich ist die Mehrheit der Patienten mit PsA negativ für den Rheumafaktor. Jüngste Studien haben die Behauptung in Frage gestellt, dass PsA eine harmlosere Krankheit als rheumatoide Arthritis ist. Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass PsA-Patienten innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums eine fortschreitende Gelenkzerstörung erleiden. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass PsA bei fast der Hälfte der Patienten erosiv und deformierend ist, wobei Gelenkschäden in den ersten Jahren nach Ausbruch der Krankheit auftreten. Andere Forscher bestätigten später, dass 41 % der Patienten innerhalb von 2 Jahren nach Auftreten der Symptome eine erosive Erkrankung entwickelten.

Diagnose und Behandlung so früh wie möglich sind bei der rheumatoiden Arthritis zum Behandlungsstandard geworden, um ein Fortschreiten der Krankheit, irreversible Funktionseinschränkungen und vorzeitigen Tod zu verhindern. Seit den 1970er Jahren wurde auch erkannt, dass sich jede entzündliche Läsion (Gelenksynovitis, Sehnenscheidenentzündung, Daktylitis, Enthesitis, Sakroiliitis und Spondylitis) ohne Symptome oder Anzeichen entwickeln kann, die für den Patienten und den Arzt erkennbar sind. Bei solchen Patienten kann davon ausgegangen werden, dass sie eine subklinische oder „okkulte“ PsA haben. Diese Annahme wird durch Bildgebungsstudien gestützt, die mithilfe von MRT- oder hochauflösenden Ultraschalluntersuchungen das Vorhandensein subklinischer entzündlicher Veränderungen bei Patienten mit psoriatischer Hauterkrankung belegen.

Die Forscher konzentrierten sich in ihrer eigenen Beobachtungsstudie auf das Konzept der „präklinischen“ Veränderungen. Patienten, die an Psoriasis litten und keine gegenwärtigen oder früheren Anzeichen von Gelenkmanifestationen hatten, um eine klinische Gelenkbeteiligung strikt auszuschließen, wurden untersucht. Die Forscher beschrieben kürzlich, dass Patienten mit Psoriasis, aber ohne PsA, Entheophyten als Folge einer pathologischen Knochenbildung in den Gelenken als pathologisches Kennzeichen von PsA aufweisen. Jüngste Arbeiten haben die enthesiale Pathologie als spezifischen Teil des PsA-Erkrankungsprozesses identifiziert. Enthesen können den primären Ort muskuloskelettaler Veränderungen bei Psoriasis-Patienten darstellen, die PsA entwickeln. Insbesondere das Verständnis von Enthesialstrukturen als Organ mit einem hohen Grad an struktureller und funktioneller Organisation und die Prägung des Begriffs „Synovio-Enthesen-Komplex“ haben den Blick auf die PsA erweitert. Diese Konzepte sind von potenzieller Bedeutung bei der Suche nach diskreten Veränderungen der Gelenke bei Patienten mit psoriatischer Hauterkrankung. Dieser Befund verstärkt die pathophysiologische Rolle der Enthesen bei Patienten mit Psoriasis-Erkrankung. Anscheinend können enthesiale Veränderungen beim alleinigen Vorliegen einer Hauterkrankung auftreten und erfordern keine klinische Arthritis, was das Konzept einer intrinsischen klinischen Verbindung zwischen der Haut und den Enthesen bestätigt, was zuvor durch molekulare Studien unter Bezugnahme auf die Rolle von Interleukinen nahegelegt wurde. 23 als Bindeglied zwischen Haut und enthesialer Pathologie.

In den peripheren Gelenken finden sich am Ansatz der Kollateralbänder und am Umfangsansatz der Kapsel selbst Enthesen, die auch als „Synovio-Enthesen-Komplexe“ bezeichnet werden und sehr anfällig für strukturelle Knochenveränderungen sind. Darüber hinaus existieren funktionelle Enthesen an den dorsalen und palmaren Stellen der MCHs, die als Umlenkrollen für die Streck- bzw. Beugesehnen dienen. Wichtig ist, dass diese mechanisch exponierten Stellen mit den Stellen der neuen Knochenbildung identisch waren, was auf eine enge Verbindung zwischen mechanischen Faktoren und der bei Psoriasis-Patienten beobachteten Knochenreaktion hindeutet.

Die Ergebnisse liefern neue Beweise für die Existenz eines Deep-Köbner-Phänomens an den Enthesionsstellen bei Psoriasis-Patienten. In seiner ursprünglichen Beschreibung entspricht dieses Phänomen dem Auslöser von Entzündung und Akroosteolyse durch eine diskrete traumatische Verletzung. Neue Erkenntnisse erweitern das Konzept des Deep-Koebner-Phänomens und deuten auf eine pathologische Gewebereaktion auf mechanischen Stress bei Psoriasis-Patienten hin. Diese Reaktion betrifft die mechanisch exponierten Stellen des Körpers, also die Haut und die Enthesen. Die besondere Bedeutung der Entheseophytenbildung bei Psoriasis-Patienten wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass die Belastung durch Knochenerosionen bei Psoriasis-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen nicht signifikant erhöht war.

Darüber hinaus ist Enthesitis eine häufige Manifestation bei PsA und SpA. Je nach Studien zeigen zwischen 23 % und 70 % der Patienten mit PsA/SpA eine Enthesitis. Die Enthesitis ist durch eine Entzündung an bestimmten anatomischen Stellen gekennzeichnet, an denen Bänder, Sehnen und Gelenkkapseln am Knochen anhaften. Die wichtigsten klinischen Manifestationen der Enthesitis sind Schmerzen, während Schwellungen selten sind. Schmerzen können schwerwiegend, anhaltend und behandlungsresistent sein.

Derzeit sind keine Synovial- oder Enthesialgewebe-Biomarker verfügbar, um Behandlungsstrategien im Hinblick auf ein entzündungshemmendes Ansprechen auf bDMARD-Therapien bei aktiver Psoriasis-Arthritis mit Enthesitis zu stratifizieren. Betrachtet man andere medizinische Disziplinen wie die Onkologie, wo detaillierte histologische, immunhistochemische und sogar genetische Analysen von Tumorgewebe für eine personalisierte diagnostische, therapeutische und prognostische Entscheidung durchgeführt werden, so sind wir in der Rheumatologie (entzündliche Disziplin) noch weit von einer personalisierten Diagnostik entfernt. therapeutischer und prognostischer Ansatz basierend auf Gewebebiomarkern, um Patienten besser zu helfen und zu beraten. Glücklicherweise ist eine wachsende Vielfalt an Medikamenten wie bDMARDs verfügbar, die Forscher befinden sich jedoch immer noch in einer „Try-and-Error“-Situation.

Die Gewinnung und Analyse von Enthesialgewebebiopsien vor und nach der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-IL17-Antikörper (Secukinumab) könnte es den Forschern ermöglichen, Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren, indem sie histologische, immunhistochemische, molekulare und durchflusszytometrische Techniken verwenden, um weitere Informationen zum Verständnis von Entzündungen hinzuzufügen und schließt Reparaturprozesse ein.

Bisher basieren praktisch alle Informationen über Enthesitis entweder auf präklinischen Modellen oder der klinischen Bewertung von Tender Points beim Menschen, was einen enormen ungedeckten Bedarf für ein besseres Verständnis der menschlichen Enthesitis schafft. Bisher wurde nur eine einzige Enthesiitis-Biopsiestudie durchgeführt, die akute Enthesiopathie bei peripheren SpA-Patienten untersuchte. Angesichts der Verfügbarkeit von Arzneimitteln mit hoher klinischer Wirksamkeit bei Enthesitis, wie IL-17-Blockern, und der präklinischen Beweise für eine Rolle des IL-23/IL-17-Signalwegs bei Enthesitis, sind Studien am Menschen erforderlich, um zu beurteilen, wie und wie in welchem ​​Ausmaß die IL-17-Hemmung die Enthesitis verbessert. Serumstudien können Biopsiestudien in dieser Hinsicht kaum ersetzen, da viele Prozesse bei Enthesitis lokal sind.

Basierend auf dieser Situation schlagen die Forscher eine kombinierte Biopsie-Bildgebungsstudie bei Patienten mit PsA mit aktiver klinischer Enthesitis des lateralen Epicondylus des Humerus oder der Achillessehne vor. Die Patienten erhalten eine 6-monatige Behandlung mit Secukinumab und die Wirkung auf die enthesiale Entzündung wird durch Histologie und mRNA-Beurteilung sowie kombinierte Bildgebung beurteilt.