EBIO - Estudo de Biópsia de Entesite (EBIO)

A artrite psoriática (APs) é uma doença reumatológica inflamatória heterogênea caracterizada por artrite inflamatória, entesite, dactilite e espondilite, afetando 6% a 39% dos pacientes com psoríase. A prevalência exata de APs é desconhecida. As estimativas de incidência variam de 0,3% a 1% da população. O início da doença geralmente ocorre entre as idades de 30 e 55 anos e afeta igualmente ambos os sexos. A APs é classificada como espondiloartropatia soronegativa (SpA) porque compartilha certas características com outras condições incluídas nesse grupo. De fato, o envolvimento da coluna vertebral foi relatado em aproximadamente 50% dos pacientes com APs. Além disso, a APs está associada a entesite e dactilite, que são características extra-articulares comuns à SpA. Finalmente, a maioria dos pacientes com APs são negativos para o fator reumatóide. Estudos recentes desafiaram a afirmação de que a PSA é uma doença mais benigna do que a artrite reumatóide. Há um crescente corpo de evidências que sugere que os pacientes com AP apresentam destruição progressiva das articulações em um período de tempo relativamente curto. Os resultados desses estudos indicam que a APs é erosiva e deformante em quase metade dos pacientes, com dano articular aparecendo nos primeiros anos de início da doença. Outros investigadores confirmaram posteriormente que 41% dos pacientes desenvolveram doença erosiva dentro de 2 anos após o início dos sintomas.

O diagnóstico e o tratamento o mais precocemente possível tornaram-se o padrão de atendimento na artrite reumatóide, a fim de prevenir a progressão da doença, o comprometimento funcional irreversível e a morte prematura. Desde a década de 1970, também foi reconhecido que cada lesão inflamatória (sinovite articular, tenossinovite, dactilite, entesite, sacroileíte e espondilite) pode se desenvolver sem sintomas ou sinais reconhecíveis pelo paciente e pelo médico. Esses pacientes podem ser considerados como tendo PsA subclínica ou "oculta". O suporte para essa noção vem de estudos de imagem que fornecem evidências da existência de alterações inflamatórias subclínicas em pacientes com doença de pele psoriática usando ressonância magnética ou ultrassonografia de alta resolução.

Os investigadores focaram no conceito de mudanças "pré-clínicas" em seu próprio estudo observacional. Pacientes que sofrem de psoríase sem sinais presentes ou anteriores de manifestações articulares para descartar rigorosamente o envolvimento clínico das articulações foram investigados. Os investigadores descreveram recentemente que pacientes com psoríase, mas sem PsA, exibem entesófitos como resultado da formação óssea patológica nas articulações como uma característica patológica da PsA. Trabalhos recentes identificaram a patologia entesial como uma parte específica do processo da doença APs. As enteses podem representar o local primário de alterações musculoesqueléticas em pacientes com psoríase que desenvolvem APs. Em particular, a compreensão das estruturas entesiais como um órgão com alto grau de organização estrutural e funcional e a cunhagem do termo 'complexo sinovio-enteseal' ampliaram a visão sobre APs. Esses conceitos são de importância potencial na busca de alterações discretas das articulações em pacientes com doença de pele psoriásica. Esse achado reforça o papel fisiopatológico das enteses em pacientes com doença psoriásica. Aparentemente, as alterações entesiais podem ocorrer apenas na presença de doença de pele e não requerem a artrite clínica corroborando o conceito de uma conexão clínica intrínseca entre a pele e as enteses, o que já foi sugerido por estudos moleculares referentes ao papel da interleucina- 23 como um elemento de ligação entre a pele e a patologia entesial.

Nas articulações periféricas, podem ser encontradas enteses na inserção dos ligamentos colaterais e na inserção circunferencial da própria cápsula, que também são conhecidas como 'complexos sinovio-enteseais' e são altamente propensas a alterações estruturais ósseas. Além disso, existem ênteses funcionais nos locais dorsal e palmar dos MCHs servindo como polias para os tendões extensor e flexor, respectivamente. É importante ressaltar que esses locais expostos mecanicamente eram idênticos aos locais de formação de osso novo, sugerindo uma estreita conexão entre fatores mecânicos e a resposta óssea observada em pacientes com psoríase.

Os resultados fornecem novas evidências para a existência de um fenômeno de Koebner profundo nos locais entesiais em pacientes com psoríase. Em sua descrição original, esse fenômeno corresponde ao desencadeamento de inflamação e acroosteólise por uma discreta lesão traumática. Novas descobertas ampliam o conceito do Fenômeno Profundo de Koebner, sugerindo uma resposta tecidual patológica ao estresse mecânico em pacientes com psoríase. Essa resposta afeta os locais mecanicamente expostos do corpo, que são a pele e as enteses. A importância específica da formação de entesófitos em pacientes com psoríase também é apoiada pela observação de que a carga de erosões ósseas não foi significativamente aumentada em pacientes com psoríase em comparação com controles saudáveis.

Além disso, a entesite é uma manifestação frequente na APs e SpA. Dependente de estudos entre 23% e 70% dos pacientes com PsA/SpA apresentam entesite. A entesite é caracterizada por inflamação em locais anatômicos específicos, onde ligamentos, tendões e cápsulas articulares se ligam ao osso. As principais manifestações clínicas da entesite são a dor, enquanto o inchaço é pouco frequente. A dor pode ser intensa, persistente e resistente ao tratamento.

Até o momento, nenhum biomarcador de tecido sinovial ou entesial está disponível para estratificar estratégias de tratamento em relação a uma resposta anti-inflamatória a terapias de bDMARD em artrite psoriática ativa com entesite. Olhando para outras disciplinas médicas como o campo da oncologia, onde são realizadas análises histológicas, imuno-histoquímicas e até genéticas detalhadas do tecido tumoral para uma decisão diagnóstica, terapêutica e prognóstica personalizada, na reumatologia (disciplina inflamatória) ainda estamos longe de um diagnóstico personalizado, abordagem terapêutica e prognóstica baseada em biomarcadores teciduais para melhor ajudar e aconselhar os pacientes. Felizmente, uma variedade crescente de medicamentos, como bDMARDs, está disponível, mas os investigadores ainda estão em uma situação de "tentativa e erro".

A obtenção e análise de biópsias de tecido entesial antes e após o tratamento com um anticorpo monoclonal anti-IL17 (secuquinumabe) pode permitir que os investigadores identifiquem biomarcadores para respostas ao tratamento, usando técnicas histológicas, imuno-histoquímicas, moleculares e de citometria de fluxo para adicionar mais informações à compreensão da inflamação e processos de reparação de enteses.

Praticamente todas as informações sobre entesite até o momento são baseadas em modelos pré-clínicos ou na avaliação clínica de pontos dolorosos em humanos, criando uma enorme necessidade não atendida de uma melhor compreensão da entesite humana. Até o momento, foi realizado apenas um único estudo de biópsia de entesite, que avaliou entesiopatia aguda em pacientes com SpA periférica. Tendo em vista a disponibilidade de medicamentos com alta eficácia clínica na entesite, como os bloqueadores de IL-17, e as evidências pré-clínicas de um papel da via IL-23/IL-17 na entesite, são necessários estudos em humanos para avaliar como e como até que ponto a inibição de IL-17 melhora a entesite. Os estudos séricos dificilmente podem substituir os estudos de biópsia a esse respeito, uma vez que muitos dos processos na entesite são locais.

Com base nessa situação, os pesquisadores propõem um estudo combinado de imagem e biópsia em pacientes com APs com entesite clínica ativa do epicôndilo lateral do úmero ou tendão de Aquiles. Os pacientes receberão um tratamento de 6 meses com secuquinumabe e o efeito na inflamação entesial será avaliado por histologia e avaliação de mRNA, bem como imagens combinadas.