EBIO - Enthesitis Biopsi Study (EBIO)

Psoriasisarthritis (PsA) er en heterogen inflammatorisk reumatologisk lidelse karakteriseret ved inflammatorisk arthritis, enthesitis, dactylitis og spondylitis, som rammer 6% til 39% af patienterne, der lider af psoriasis. Den nøjagtige forekomst af PsA er ukendt. Estimater af forekomst varierer fra 0,3 % til 1 % af befolkningen. Sygdomsdebut forekommer typisk i alderen 30 til 55 år og påvirker begge køn ligeligt. PsA er klassificeret som en seronegativ spondyloarthropati (SpA), fordi den deler visse træk med andre tilstande inkluderet i den gruppe. Faktisk er spinal involvering blevet rapporteret hos cirka 50 % af patienterne med PsA. Derudover er PsA forbundet med enthesitis og dactylitis, som er ekstraartikulære træk, der er fælles for SpA. Endelig er størstedelen af ​​patienter med PsA negative for reumatoidfaktoren. Nylige undersøgelser har udfordret påstanden om, at PsA er en mere godartet sygdom end reumatoid arthritis. Der er et stigende antal beviser, der tyder på, at PsA-patienter oplever progressiv ledødelæggelse over en relativt kort periode. Resultaterne fra disse undersøgelser indikerer, at PsA er eroderende og deformerende hos næsten halvdelen af ​​patienterne, med ledskader, der opstår i de første år af sygdomsdebut. Andre efterforskere bekræftede senere, at 41 % af patienterne udviklede erosiv sygdom inden for 2 år efter symptomernes begyndelse.

Diagnose og behandling så tidligt som muligt er blevet standardbehandlingen ved leddegigt for at forhindre sygdomsprogression, irreversibel funktionsnedsættelse og for tidlig død. Siden 1970'erne er det også blevet erkendt, at hver inflammatorisk læsion (ledsynovitis, senehindebetændelse, dactylitis, enthesitis, sacroiliitis og spondylitis) kan udvikle sig uden symptomer eller tegn, der kan genkendes af patienten og lægen. Sådanne patienter kan anses for at have subklinisk eller "okkult" PsA. Støtte til denne opfattelse kommer fra billeddiagnostiske undersøgelser, der giver bevis for eksistensen af ​​subkliniske inflammatoriske forandringer hos patienter med psoriasis hudsygdom ved hjælp af MR eller højopløselige ultralydsscanninger.

Forskerne fokuserede på begrebet "prækliniske" ændringer i deres egen observationsundersøgelse. Patienter, der lider af psoriasis uden nuværende eller tidligere tegn på ledmanifestationer for strengt at udelukke klinisk ledpåvirkning, er blevet undersøgt. Forskerne beskrev for nylig, at patienter med psoriasis, men uden PsA, udviser entheseofytter som et resultat af patologisk knogledannelse i leddene som et patologisk kendetegn for PsA. Nyligt arbejde har identificeret entesial patologi som en specifik del af PsA-sygdomsprocessen. Enteser kan repræsentere det primære sted for muskuloskeletale ændringer hos psoriasispatienter, der udvikler PsA. Især forståelsen af ​​entesiale strukturer som et organ med en høj grad af strukturel og funktionel organisering og prægningen af ​​begrebet 'synovio-entheseal complex' har udvidet synet på PsA. Disse begreber er af potentiel betydning i søgningen efter de diskrete ændringer i leddene hos patienter med psoriasis hudsygdom. Dette fund forstærker entesernes patofysiologiske rolle hos patienter med psoriasissygdom. Enteseforandringer kan tilsyneladende forekomme alene i tilstedeværelsen af ​​hudsygdom og kræver ikke den kliniske arthritis, der bekræfter konceptet om en iboende klinisk forbindelse mellem huden og enteserne, hvilket tidligere er blevet foreslået af molekylære undersøgelser, der refererer til rollen som interleukin- 23 som en linker mellem hud og entesial patologi.

I de perifere led kan enteser findes ved fastgørelsen af ​​de kollaterale ligamenter og den perifere indsættelse af selve kapslen, som også er kendt som 'synovio-entheseal complexes' og er meget tilbøjelige til strukturelle knogleforandringer. Ydermere eksisterer der funktionelle enteser på de dorsale og palmare steder i MCH'erne, der tjener som remskiver for henholdsvis extensor- og flexorsenerne. Det er vigtigt, at disse mekanisk eksponerede steder var identiske med stederne for ny knogledannelse, hvilket tyder på en tæt forbindelse mellem mekaniske faktorer og knogleresponsen observeret hos psoriasispatienter.

Resultaterne giver nye beviser for eksistensen af ​​et dybt Koebner-fænomen på de entesiske steder hos psoriasispatienter. I sin oprindelige beskrivelse svarer dette fænomen til udløseren af ​​inflammation og akro-osteolyse ved en diskret traumatisk skade. Nye fund udvider konceptet med Deep Koebner-fænomenet, hvilket tyder på en patologisk vævsreaktion på mekanisk stress hos psoriasispatienter. Denne reaktion påvirker de mekanisk udsatte steder i kroppen, som er huden og enteserne. Den specifikke betydning af dannelse af entheseophyt hos psoriasispatienter understøttes også af den observation, at knogleerosionsbyrden ikke var signifikant forøget hos psoriasispatienter sammenlignet med raske kontroller.

Desuden er enthesitis en hyppig manifestation i PsA og SpA. Afhængig af undersøgelser viser mellem 23 % og 70 % af patienterne med PsA/SpA enthesitis. Enthesitis er karakteriseret ved betændelse på specifikke anatomiske steder, hvor ledbånd, sener og ledkapsler hæfter til knogler. De vigtigste kliniske manifestationer af enthesitis er smerte, mens hævelse er sjælden. Smerter kan være alvorlige, vedvarende og resistente over for behandling.

Aktuelt er der ingen synoviale eller entesielle vævsbiomarkører tilgængelige til at stratificere behandlingsstrategier med hensyn til en antiinflammatorisk respons på bDMARD-behandlinger ved aktiv psoriasisgigt med enthesitis. Ser vi på andre medicinske discipliner såsom det onkologiske område, hvor der udføres detaljerede histologiske, immunhistokemiske og endda genetiske analyser af tumorvæv til en personlig diagnostisk, terapeutisk og prognostisk beslutning, inden for reumatologi (inflammatorisk disciplin) er vi stadig langt fra en personlig diagnostik, terapeutisk og prognostisk tilgang baseret på vævsbiomarkør for bedre at hjælpe og rådgive patienter. Heldigvis er et voksende udvalg af medikamenter såsom bDMARD'er tilgængelige, men efterforskere er stadig i en "prøv og fejl" situation.

Indhentning og analyse af entesielle vævsbiopsier før og efter behandling med et anti-IL17 monoklonalt antistof (secukinumab) kan gøre det muligt for efterforskerne at identificere biomarkører for behandlingsresponser ved at bruge histologiske, immunhistokemiske, molekylære og flowcytometriske teknikker for yderligere at tilføje information til forståelsen af ​​inflammation og fremmer reparationsprocesser.

Stort set al information om enthesitis til dato er baseret på enten prækliniske modeller eller den kliniske vurdering af ømme punkter hos mennesker, hvilket skaber et enormt udækket behov for en bedre forståelse af menneskelig enthesitis. Til dato er der kun udført en enkelt biopsiundersøgelse af enthesitis, som vurderede akut enthesiopati hos perifere SpA-patienter. I lyset af tilgængeligheden af ​​lægemidler med høj klinisk effekt på enthesitis, såsom IL-17-blokkere, og den prækliniske evidens for en rolle af IL-23/IL-17-vejen i enthesitis, er humane undersøgelser nødvendige for at vurdere, hvordan og i hvilket omfang IL-17-hæmning forbedrer enthesitis. Serumundersøgelser kan næppe erstatte biopsiundersøgelser i denne henseende, da mange af processerne i enthesitis er lokale.

Baseret på denne situation foreslår efterforskerne en kombineret biopsi-billeddannelsesundersøgelse i patienter med PsA med aktiv klinisk enthesitis i den laterale epikondyl af humerus eller akillessenen. Patienterne vil modtage en 6-måneders behandling med secukinumab, og effekten på entesial inflammation vil blive vurderet ved histologi og mRNA vurdering samt kombineret billeddiagnostik.