EBIO – studie biopsie enthesitis (EBIO)

Psoriatická artritida (PsA) je heterogenní zánětlivé revmatologické onemocnění charakterizované zánětlivou artritidou, entezitidou, daktylitidou a spondylitidou, které postihuje 6 % až 39 % pacientů trpících psoriázou. Přesná prevalence PsA není známa. Odhady výskytu se pohybují od 0,3 % do 1 % populace. Onemocnění se obvykle objevuje ve věku 30 až 55 let a postihuje obě pohlaví stejně. PsA je klasifikována jako séronegativní spondyloartropatie (SpA), protože sdílí určité rysy s jinými stavy zahrnutými v této skupině. Postižení páteře bylo skutečně hlášeno u přibližně 50 % pacientů s PsA. Kromě toho je PsA spojena s entezitidou a daktylitidou, což jsou mimokloubní znaky společné pro SpA. A konečně, většina pacientů s PsA je negativní na revmatoidní faktor. Nedávné studie zpochybnily tvrzení, že PsA je benignější onemocnění než revmatoidní artritida. Existuje stále více důkazů, které naznačují, že u pacientů s PsA dochází během relativně krátké doby k progresivní destrukci kloubů. Výsledky těchto studií ukazují, že PsA je erozivní a deformující se u téměř poloviny pacientů, přičemž poškození kloubů se objevuje v prvních letech nástupu onemocnění. Další výzkumníci později potvrdili, že u 41 % pacientů se vyvinulo erozivní onemocnění do 2 let od nástupu příznaků.

Co nejčasnější diagnostika a léčba se staly standardem péče u revmatoidní artritidy, aby se zabránilo progresi onemocnění, nevratnému funkčnímu poškození a předčasné smrti. Od 70. let 20. století se také uznává, že každá zánětlivá léze (kloubní synovitida, tenosynovitida, daktylitida, entezitida, sakroiliitida a spondylitida) se může vyvinout bez příznaků nebo známek, které jsou rozeznatelné pacientem i lékařem. Takové pacienty lze považovat za pacienty se subklinickým nebo „okultním“ PsA. Podporu pro tuto představu poskytují zobrazovací studie poskytující důkazy o existenci subklinických zánětlivých změn u pacientů s psoriatickým onemocněním kůže pomocí MRI nebo ultrazvukových skenů s vysokým rozlišením.

Výzkumníci se ve své vlastní pozorovací studii zaměřili na koncept „předklinických“ změn. Byli vyšetřováni pacienti trpící psoriázou bez přítomných nebo minulých známek kloubních projevů, aby bylo přísně vyloučeno klinické postižení kloubů. Výzkumníci nedávno popsali, že pacienti s psoriázou, ale bez PsA, vykazují entheseofyty jako výsledek patologické tvorby kostí v kloubech jako patologický znak PsA. Nedávná práce identifikovala entezální patologii jako specifickou součást procesu onemocnění PsA. Entézy mohou představovat primární místo muskuloskeletálních změn u pacientů s psoriázou, u kterých se vyvíjí PsA. Pohled na PsA rozšířilo zejména chápání entezálních struktur jako orgánu s vysokým stupněm strukturní a funkční organizace a vymyšlení termínu „synovio-entezální komplex“. Tyto koncepty jsou potenciálně důležité při hledání diskrétních změn kloubů u pacientů s psoriatickým onemocněním kůže. Toto zjištění posiluje patofyziologickou roli úponů u pacientů s psoriatickým onemocněním. Zdá se, že k enteziálním změnám může docházet pouze v přítomnosti kožního onemocnění a nevyžadují klinickou artritidu potvrzující koncept vnitřního klinického spojení mezi kůží a entézami, který již dříve naznačovaly molekulární studie odkazující na roli interleukinu- 23 jako spojovací článek mezi patologií kůže a entézie.

V periferních kloubech lze úpony nalézt v úponu kolaterálních vazů a obvodové inzerci samotného pouzdra, které jsou také známé jako „synovio-entheseální komplexy“ a jsou vysoce náchylné ke strukturálním kostním změnám. Kromě toho existují funkční enteze na dorzálních a palmárních místech MCH, které slouží jako kladky pro šlachy extenzorů a flexorů. Důležité je, že tato mechanicky exponovaná místa byla totožná s místy novotvorby kosti, což naznačuje těsné spojení mezi mechanickými faktory a kostní odpovědí pozorovanou u pacientů s psoriázou.

Nálezy poskytují nové důkazy pro existenci fenoménu Deep Koebner v místech enteze u pacientů s psoriázou. V původním popisu tento jev odpovídá spouštěči zánětu a akroosteolýzy diskrétním traumatickým poraněním. Nové poznatky rozšiřují koncept fenoménu Deep Koebner, který naznačuje patologickou reakci tkáně na mechanickou zátěž u pacientů s psoriázou. Tato reakce ovlivňuje mechanicky exponovaná místa těla, kterými jsou kůže a úpony. Specifický význam tvorby entezeofytů u pacientů s psoriázou podporuje také pozorování, že zátěž kostními erozemi nebyla u pacientů s psoriázou významně zvýšena ve srovnání se zdravými kontrolami.

Entezitida je navíc častým projevem u PsA a SpA. V závislosti na studiích 23 % až 70 % pacientů s PsA/SpA vykazuje entezitidu. Entezitida je charakterizována zánětem na specifických anatomických místech, kde se vazy, šlachy a kloubní pouzdra připojují ke kosti. Hlavním klinickým projevem entezitidy je bolest, zatímco otok není častý. Bolest může být závažná, trvalá a rezistentní vůči léčbě.

V současné době nejsou dostupné žádné biomarkery synoviální nebo enteziální tkáně pro stratifikaci léčebných strategií s ohledem na protizánětlivou odpověď na terapie bDMARD u aktivní psoriatické artritidy s entezitidou. Při pohledu na jiné medicínské obory jako je onkologický obor, kde se provádí detailní histologický, imunohistochemický a dokonce i genetický rozbor nádorové tkáně pro personalizované diagnostické, terapeutické a prognostické rozhodnutí, máme v revmatologii (zánětlivý obor) k personalizované diagnostice ještě daleko, terapeutický a prognostický přístup založený na tkáňových biomarkerech s cílem lépe pomoci a poradit pacientům. Naštěstí je k dispozici stále více různých léků, jako jsou bDMARD, ale vyšetřovatelé jsou stále v situaci "pokusu a omylu".

Získání a analýza biopsií enteziální tkáně před a po léčbě anti-IL17 monoklonální protilátkou (sekukinumab) může výzkumníkům umožnit identifikovat biomarkery pro léčebné odpovědi pomocí histologických, imunohistochemických, molekulárních a průtokových cytometrických technik, které dále přidají informace k pochopení zánětu. a upevňuje opravné procesy.

Prakticky všechny dosavadní informace o entezitidě jsou založeny buď na preklinických modelech nebo na klinickém hodnocení citlivých bodů u lidí, což vytváří obrovskou neuspokojenou potřebu lépe porozumět lidské entezitidě. Doposud byla provedena pouze jediná bioptická studie entezitidy, která hodnotila akutní enteziopatii u pacientů s periferní SpA. S ohledem na dostupnost léků s vysokou klinickou účinností na entezitidu, jako jsou blokátory IL-17, a na předklinické důkazy o úloze dráhy IL-23/IL-17 v entezitidě, jsou zapotřebí studie na lidech, aby bylo možné posoudit, jak a jak do jaké míry inhibice IL-17 zmírňuje entezitidu. Studie séra mohou v tomto ohledu jen stěží nahradit studie biopsie, protože mnoho procesů u entezitidy je lokálních.

Na základě této situace navrhují řešitelé kombinovanou biopticko-zobrazovací studii u pacientů s PsA s aktivní klinickou entezitidou laterálního epikondylu humeru nebo Achillovy šlachy. Pacienti budou dostávat 6měsíční léčbu secukinumabem a účinek na entéziální zánět bude hodnocen histologickým a mRNA hodnocením a také kombinovaným zobrazením.