EBIO - 附着点炎活检研究 (EBIO)

银屑病关节炎 (PsA) 是一种异质性炎性风湿病，其特征为炎性关节炎、附着点炎、指趾炎和脊柱炎，影响 6% 至 39% 的银屑病患者。 PsA 的确切患病率尚不清楚。 发病率的估计值在人口的 0.3% 到 1% 之间变化。 疾病发作通常发生在 30 至 55 岁之间，对男女的影响相同。 PsA 被归类为血清阴性脊柱关节病 (SpA)，因为它与该组中的其他病症具有某些共同特征。 事实上，据报道大约 50% 的 PsA 患者有脊柱受累。 此外，PsA 与附着点炎和指趾炎相关，这些都是 SpA 常见的关节外特征。 最后，大多数 PsA 患者的类风湿因子呈阴性。 最近的研究对 PsA 是一种比类风湿性关节炎更良性的疾病的说法提出了挑战。 越来越多的证据表明 PsA 患者会在相对较短的时间内经历进行性关节破坏。 这些研究的结果表明，近半数患者的 PsA 具有侵蚀性和变形性，关节损伤出现在疾病发作的第一年。 其他研究人员后来证实，41% 的患者在出现症状后 2 年内发展为糜烂性疾病。

尽早诊断和治疗已成为类风湿性关节炎的护理标准，以防止疾病进展、不可逆的功能损伤和过早死亡。 自 1970 年代以来，人们还认识到，每种炎症性病变（关节滑膜炎、腱鞘炎、指趾炎、附着点炎、骶髂关节炎和脊柱炎）都可以在没有患者和医生可识别的症状或体征的情况下发展。 此类患者可被认为患有亚临床或“隐匿性”PsA。 对这一观点的支持来自影像学研究，这些研究使用 MRI 或高分辨率超声扫描为银屑病皮肤病患者的亚临床炎症变化的存在提供了证据。

研究人员在他们自己的观察性研究中关注“临床前”变化的概念。 已经研究了患有银屑病且目前或过去没有关节表现迹象以严格排除临床关节受累的患者。 研究人员最近描述了患有银屑病但没有 PsA 的患者，由于关节中的病理性骨形成作为 PsA 的病理标志，因此表现出附着体。 最近的工作已将附着点病理学确定为 PsA 疾病过程的特定部分。 附着点可能代表发生 PsA 的银屑病患者肌肉骨骼变化的主要部位。 特别是，将附着点结构理解为具有高度结构和功能组织的器官，以及术语“synovio-entheseal complex”的创造扩展了对 PsA 的看法。 这些概念对于寻找银屑病皮肤病患者关节的离散变化具有潜在的重要性。 这一发现强化了附着点在银屑病患者中的病理生理学作用。 显然，仅存在皮肤病就可能发生附着点变化，不需要临床关节炎来证实皮肤和附着点之间存在内在临床联系的概念，此前分子研究已经提出了这一点，涉及白细胞介素的作用23 作为皮肤和附着点病理学之间的连接器。

在外周关节中，可以在侧副韧带的附着处和关节囊本身的圆周插入处发现附着点，也称为“滑膜-附着点复合体”，极易发生结构性骨骼变化。 此外，功能性附着点存在于 MC​​H 的背侧和手掌部位，分别充当伸肌腱和屈肌腱的滑轮。 重要的是，这些机械暴露的位置与新骨形成的位置相同，表明机械因素与在银屑病患者中观察到的骨骼反应之间存在紧密联系。

研究结果为银屑病患者附着点处存在 Deep Koebner 现象提供了新证据。 在其最初的描述中，这种现象对应于由离散的外伤引起的炎症和肢端骨溶解。 新发现扩展了 Deep Koebner 现象的概念，表明银屑病患者对机械应力有病理组织反应。 这种反应会影响身体的机械暴露部位，即皮肤和附着点。 与健康对照组相比，银屑病患者的骨侵蚀负担并未显着增加，这一观察结果也支持了银屑病患者中附着体形成的特殊重要性。

此外，附着点炎是 PsA 和 SpA 的常见表现。 根据研究，23% 至 70% 的 PsA/SpA 患者表现出附着点炎。 附着点炎的特征是特定解剖部位的炎症，其中韧带、肌腱和关节囊附着在骨骼上。 附着点炎的主要临床表现是疼痛，少见肿胀。 疼痛可能是严重的、持续的并且对治疗有抵抗力。

目前还没有滑膜或附着点组织生物标志物可用于对伴有附着点炎的活动性银屑病关节炎 bDMARD 疗法的抗炎反应的治疗策略进行分层。 看看其他医学学科，如肿瘤学领域，对肿瘤组织进行详细的组织学、免疫组织化学甚至遗传分析，以进行个性化诊断、治疗和预后决策，在风湿病学（炎症学科）中，我们离个性化诊断还很远，基于组织生物标志物的治疗和预后方法，以更好地帮助和建议患者。 幸运的是，可以使用的药物种类越来越多，例如 bDMARD，但研究人员仍处于“试错”状态。

在用抗 IL17 单克隆抗体 (secukinumab) 治疗前后获取和分析附着点组织活检可能允许研究人员识别治疗反应的生物标志物，使用组织学、免疫组织化学、分子和流式细胞术技术进一步增加信息以了解炎症和附着点修复过程。

迄今为止，几乎所有关于附着点炎的信息都是基于临床前模型或人体压痛点的临床评估，这为更好地了解人类附着点炎创造了巨大的未满足需求。 迄今为止，仅进行了一项针对附着点炎的活检研究，该研究评估了外周 SpA 患者的急性附着点病变。 鉴于对附着点炎具有高临床疗效的药物（例如 IL-17 阻滞剂）的可用性，以及 IL-23/IL-17 通路在附着点炎中作用的临床前证据，需要进行人体研究来评估如何以及如何IL-17 抑制在多大程度上改善了附着点炎。 在这方面，血清研究很难取代活检研究，因为附着点炎的许多过程都是局部的。

基于这种情况，研究人员建议对患有肱骨外上髁或跟腱活动性临床附着点炎的 PsA 患者进行联合活检-影像学研究。 患者将接受为期 6 个月的苏金单抗治疗，并通过组织学和 mRNA 评估以及联合成像评估对附着点炎症的影响。