EBIO - Estudio de biopsia de entesitis (EBIO)

La artritis psoriásica (APs) es un trastorno reumatológico inflamatorio heterogéneo caracterizado por artritis inflamatoria, entesitis, dactilitis y espondilitis, que afecta del 6% al 39% de los pacientes que padecen psoriasis. Se desconoce la prevalencia exacta de PsA. Las estimaciones de incidencia varían de 0,3% a 1% de la población. El inicio de la enfermedad generalmente ocurre entre las edades de 30 y 55 años y afecta a ambos sexos por igual. La PsA se clasifica como una espondiloartropatía seronegativa (SpA) porque comparte ciertas características con otras condiciones incluidas en ese grupo. De hecho, se ha informado afectación de la columna en aproximadamente el 50% de los pacientes con APs. Además, la PsA se asocia con entesitis y dactilitis, que son características extraarticulares comunes a la SpA. Finalmente, la mayoría de los pacientes con APs son negativos para el factor reumatoide. Estudios recientes han cuestionado la afirmación de que la PsA es una enfermedad más benigna que la artritis reumatoide. Cada vez hay más evidencia que sugiere que los pacientes con APs experimentan una destrucción articular progresiva en un período de tiempo relativamente corto. Los resultados de estos estudios indican que la PsA es erosiva y deformante en casi la mitad de los pacientes, apareciendo daño articular en los primeros años de evolución de la enfermedad. Otros investigadores confirmaron más tarde que el 41% de los pacientes desarrollaron enfermedad erosiva dentro de los 2 años del inicio de los síntomas.

El diagnóstico y tratamiento lo antes posible se ha convertido en el estándar de atención en la artritis reumatoide para prevenir la progresión de la enfermedad, el deterioro funcional irreversible y la muerte prematura. Desde la década de 1970, también se ha reconocido que cada lesión inflamatoria (sinovitis articular, tenosinovitis, dactilitis, entesitis, sacroilitis y espondilitis) puede desarrollarse sin síntomas o signos reconocibles por el paciente y el médico. Se puede considerar que tales pacientes tienen PsA subclínica u "oculta". El apoyo a esta noción proviene de estudios de imágenes que proporcionan evidencia de la existencia de cambios inflamatorios subclínicos en pacientes con enfermedad de la piel psoriásica mediante resonancia magnética o ecografías de alta resolución.

Los investigadores se centraron en el concepto de cambios "preclínicos" en su propio estudio de observación. Se han investigado pacientes que sufren de psoriasis sin signos presentes o pasados ​​de manifestaciones articulares para descartar estrictamente la afectación clínica de las articulaciones. Los investigadores describieron recientemente que los pacientes con psoriasis, pero sin PsA, presentan entesofitos como resultado de la formación ósea patológica en las articulaciones como un sello patológico de PsA. Trabajos recientes han identificado la patología entesial como una parte específica del proceso de la enfermedad de PsA. Las entesis pueden representar el sitio primario de cambios musculoesqueléticos en pacientes con psoriasis que desarrollan PsA. En particular, la comprensión de las estructuras entesiales como un órgano con un alto grado de organización estructural y funcional y la acuñación del término 'complejo sinovio-entésico' han ampliado la visión sobre la APs. Estos conceptos tienen una importancia potencial en la búsqueda de cambios discretos de las articulaciones en pacientes con enfermedad cutánea psoriásica. Este hallazgo refuerza el papel fisiopatológico de las entesis en pacientes con enfermedad psoriásica. Aparentemente, los cambios entesiales pueden ocurrir con la sola presencia de enfermedad de la piel y no requieren la artritis clínica, lo que corrobora el concepto de una conexión clínica intrínseca entre la piel y las entesis, que ha sido previamente sugerida por estudios moleculares referentes al papel de las interleucinas. 23 como conector entre la piel y la patología entesial.

En las articulaciones periféricas, las entesis se pueden encontrar en la unión de los ligamentos colaterales y la inserción circunferencial de la propia cápsula, que también se conocen como "complejos sinovio-entésicos" y son muy propensos a cambios óseos estructurales. Además, existen entesis funcionales en los sitios dorsal y palmar de los MCH que sirven como poleas para los tendones extensores y flexores, respectivamente. Es importante destacar que estas ubicaciones expuestas mecánicamente eran idénticas a los sitios de formación de hueso nuevo, lo que sugiere una estrecha conexión entre los factores mecánicos y la respuesta ósea observada en pacientes con psoriasis.

Los hallazgos proporcionan nueva evidencia de la existencia de un fenómeno de Koebner profundo en los sitios entesiales en pacientes con psoriasis. En su descripción original, este fenómeno corresponde al desencadenante de inflamación y acroosteolisis por una lesión traumática discreta. Los nuevos hallazgos amplían el concepto del fenómeno de Deep Koebner y sugieren una respuesta tisular patológica al estrés mecánico en pacientes con psoriasis. Esta respuesta afecta los sitios del cuerpo mecánicamente expuestos, que son la piel y las entesis. La importancia específica de la formación de entesofitos en pacientes con psoriasis también está respaldada por la observación de que la carga de erosiones óseas no aumentó significativamente en pacientes con psoriasis en comparación con controles sanos.

Además, la entesitis es una manifestación frecuente en APs y SpA. Según los estudios, entre el 23 % y el 70 % de los pacientes con PsA/SpA muestran entesitis. La entesitis se caracteriza por inflamación en sitios anatómicos específicos, donde los ligamentos, los tendones y las cápsulas articulares se unen al hueso. La principal manifestación clínica de la entesitis es el dolor mientras que la tumefacción es infrecuente. El dolor puede ser intenso, persistente y resistente al tratamiento.

Hasta la fecha, no hay disponibles biomarcadores de tejido sinovial o entesial para estratificar las estrategias de tratamiento con respecto a una respuesta antiinflamatoria a las terapias con bDMARD en la artritis psoriásica activa con entesitis. Mirando a otras disciplinas médicas como el campo de la oncología, donde se realizan detallados análisis histológicos, inmunohistoquímicos e incluso genéticos del tejido tumoral para una decisión diagnóstica, terapéutica y pronóstica personalizada, en reumatología (disciplina inflamatoria) aún estamos lejos de un diagnóstico personalizado, enfoque terapéutico y pronóstico basado en biomarcadores tisulares para ayudar y aconsejar mejor a los pacientes. Afortunadamente, hay disponible una variedad cada vez mayor de medicamentos, como los bDMARD; sin embargo, los investigadores aún se encuentran en una situación de "prueba y error".

La obtención y el análisis de biopsias de tejido entésico antes y después del tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-IL17 (secukinumab) podría permitir a los investigadores identificar biomarcadores para las respuestas al tratamiento, utilizando técnicas histológicas, inmunohistoquímicas, moleculares y de citometría de flujo para agregar más información a la comprensión de la inflamación. y procesos de reparación de entesis.

Prácticamente toda la información sobre la entesitis hasta la fecha se basa en modelos preclínicos o en la evaluación clínica de los puntos sensibles en los seres humanos, lo que genera una enorme necesidad insatisfecha de comprender mejor la entesitis humana. Hasta la fecha solo se ha realizado un único estudio de biopsia de entesitis, que evaluó la entesiopatía aguda en pacientes con EspA periférica. A la luz de la disponibilidad de fármacos con alta eficacia clínica en la entesitis, como los bloqueadores de IL-17, y la evidencia preclínica del papel de la vía IL-23/IL-17 en la entesitis, se necesitan estudios en humanos para evaluar cómo y cómo en qué medida la inhibición de IL-17 mejora la entesitis. Los estudios de suero difícilmente pueden reemplazar a los estudios de biopsia en este sentido, ya que muchos de los procesos en la entesitis son locales.

En base a esta situación, los investigadores proponen un estudio combinado de biopsia e imagen en pacientes con APs con entesitis clínica activa del epicóndilo lateral del húmero o del tendón de Aquiles. Los pacientes recibirán un tratamiento de 6 meses con secukinumab y el efecto sobre la inflamación entesial se evaluará mediante evaluación histológica y de ARNm, así como mediante imágenes combinadas.