EBIO - Studio sulla biopsia dell'entesite (EBIO)

L'artrite psoriasica (PsA) è una malattia reumatologica infiammatoria eterogenea caratterizzata da artrite infiammatoria, entesite, dattilite e spondilite, che colpisce dal 6% al 39% dei pazienti affetti da psoriasi. L'esatta prevalenza di PsA non è nota. Le stime di incidenza variano dallo 0,3% all'1% della popolazione. L'esordio della malattia si verifica in genere tra i 30 ei 55 anni e colpisce entrambi i sessi allo stesso modo. La PsA è classificata come spondiloartropatia sieronegativa (SpA) perché condivide alcune caratteristiche con altre condizioni incluse in quel gruppo. In effetti, il coinvolgimento spinale è stato riportato in circa il 50% dei pazienti con PsA. Inoltre, la PsA è associata a entesite e dattilite, che sono caratteristiche extra-articolari comuni alla SpA. Infine, la maggior parte dei pazienti con PsA è negativa per il fattore reumatoide. Studi recenti hanno contestato l'affermazione che l'AP sia una malattia più benigna dell'artrite reumatoide. C'è un numero crescente di prove che suggeriscono che i pazienti con PsA sperimentano una progressiva distruzione articolare in un periodo di tempo relativamente breve. I risultati di questi studi indicano che la PsA è erosiva e deformante in quasi la metà dei pazienti, con danni articolari che compaiono nei primi anni di insorgenza della malattia. Altri ricercatori hanno successivamente confermato che il 41% dei pazienti ha sviluppato una malattia erosiva entro 2 anni dall'insorgenza dei sintomi.

La diagnosi e il trattamento il prima possibile sono diventati lo standard di cura nell'artrite reumatoide al fine di prevenire la progressione della malattia, la compromissione funzionale irreversibile e la morte prematura. Dagli anni '70 è stato inoltre riconosciuto che ogni lesione infiammatoria (sinovite articolare, tenosinovite, dattilite, entesite, sacroileite e spondilite) può svilupparsi senza sintomi o segni riconoscibili dal paziente e dal medico. Tali pazienti possono essere considerati affetti da PsA subclinica o "occulta". Il supporto per questa nozione viene da studi di imaging che forniscono prove dell'esistenza di cambiamenti infiammatori subclinici in pazienti con malattia della pelle psoriasica mediante risonanza magnetica o ecografie ad alta risoluzione.

I ricercatori si sono concentrati sul concetto di cambiamenti "preclinici" nel loro studio osservazionale. Sono stati studiati pazienti affetti da psoriasi senza segni presenti o passati di manifestazioni articolari per escludere rigorosamente il coinvolgimento articolare clinico. I ricercatori hanno recentemente descritto che i pazienti con psoriasi, ma senza PsA, esibiscono enteseofiti come risultato della formazione ossea patologica nelle articolazioni come segno patologico di PsA. Un lavoro recente ha identificato la patologia entesiale come una parte specifica del processo della malattia PsA. Le entesi possono rappresentare il sito primario dei cambiamenti muscoloscheletrici nei pazienti affetti da psoriasi che sviluppano PsA. In particolare, la comprensione delle strutture entesiche come organo con un alto grado di organizzazione strutturale e funzionale e la coniazione del termine "complesso sinovio-enteseale" hanno ampliato la visione dell'AP. Questi concetti sono di potenziale importanza nella ricerca dei cambiamenti discreti delle articolazioni nei pazienti con malattia cutanea psoriasica. Questa scoperta rafforza il ruolo fisiopatologico delle entesi nei pazienti con malattia psoriasica. Apparentemente, i cambiamenti entesiali possono avvenire in presenza di sola malattia cutanea e non richiedono l'artrosi clinica avvalorando il concetto di una connessione clinica intrinseca tra la pelle e le entesi, che è stata precedentemente suggerita da studi molecolari riferiti al ruolo dell'interleuchina- 23 come collegamento tra la pelle e la patologia entesiale.

Nelle articolazioni periferiche si possono trovare entesi all'attaccamento dei legamenti collaterali e all'inserzione circonferenziale della capsula stessa, che sono anche conosciute come "complessi sinovio-enteseali" e sono molto soggette a cambiamenti strutturali dell'osso. Inoltre, esistono entesi funzionali nei siti dorsale e palmare degli MCH che fungono da pulegge rispettivamente per i tendini estensore e flessore. È importante sottolineare che queste posizioni meccanicamente esposte erano identiche ai siti di nuova formazione ossea, suggerendo una stretta connessione tra fattori meccanici e la risposta ossea osservata nei pazienti affetti da psoriasi.

I risultati forniscono nuove prove dell'esistenza di un fenomeno di Koebner profondo nei siti entesiali nei pazienti affetti da psoriasi. Nella sua descrizione originale, questo fenomeno corrisponde all'innesco dell'infiammazione e dell'acro-osteolisi da parte di una discreta lesione traumatica. Nuove scoperte estendono il concetto di Deep Koebner Phenomenon suggerendo una risposta tissutale patologica allo stress meccanico nei pazienti affetti da psoriasi. Questa risposta colpisce i siti del corpo meccanicamente esposti, che sono la pelle e le entesi. L'importanza specifica della formazione di enteseofite nei pazienti con psoriasi è supportata anche dall'osservazione che il carico di erosioni ossee non è stato significativamente aumentato nei pazienti con psoriasi rispetto ai controlli sani.

Inoltre l'entesite è una manifestazione frequente in PsA e SpA. A seconda degli studi, tra il 23% e il 70% dei pazienti con PsA/SpA mostra entesite. L'entesite è caratterizzata da infiammazione in siti anatomici specifici, dove legamenti, tendini e capsule articolari si attaccano all'osso. La principale manifestazione clinica dell'entesite è il dolore mentre il gonfiore è raro. Il dolore può essere grave, persistente e resistente al trattamento.

Al momento non sono disponibili biomarcatori del tessuto sinoviale o entesiale per stratificare le strategie di trattamento in relazione a una risposta antinfiammatoria alle terapie bDMARD nell'artrite psoriasica attiva con entesite. Guardando ad altre discipline mediche come il campo oncologico, dove vengono eseguite dettagliate analisi istologiche, immunoistochimiche e persino genetiche del tessuto tumorale per una decisione diagnostica, terapeutica e prognostica personalizzata, in reumatologia (disciplina infiammatoria) siamo ancora lontani da una diagnosi personalizzata, approccio terapeutico e prognostico basato su biomarcatori tissutali per aiutare e consigliare meglio i pazienti. Fortunatamente, è disponibile una crescente varietà di farmaci come i bDMARD, tuttavia gli investigatori sono ancora in una situazione di "prova ed errore".

L'ottenimento e l'analisi delle biopsie del tessuto entesio prima e dopo il trattamento con un anticorpo monoclonale anti-IL17 (secukinumab) potrebbe consentire ai ricercatori di identificare biomarcatori per le risposte al trattamento, utilizzando tecniche istologiche, immunoistochimiche, molecolari e di citometria a flusso per aggiungere ulteriori informazioni alla comprensione dell'infiammazione ed entesi processi di riparazione.

Praticamente tutte le informazioni sull'entesite fino ad oggi si basano su modelli preclinici o sulla valutazione clinica dei tender point negli esseri umani, creando un enorme bisogno insoddisfatto di una migliore comprensione dell'entesite umana. Ad oggi è stato effettuato un solo studio di biopsia dell'entesite, che ha valutato l'entesiopatia acuta nei pazienti con SpA periferica. Alla luce della disponibilità di farmaci con elevata efficacia clinica sull'entesite, come i bloccanti dell'IL-17, e dell'evidenza preclinica di un ruolo della via IL-23/IL-17 nell'entesite, sono necessari studi sull'uomo per valutare come e in che misura l'inibizione di IL-17 migliora l'entesite. Gli studi sul siero difficilmente possono sostituire gli studi sulla biopsia a questo riguardo, poiché molti dei processi nell'entesite sono locali.

Sulla base di questa situazione, i ricercatori propongono uno studio combinato di biopsia-imaging in pazienti con PsA con entesite clinica attiva dell'epicondilo laterale dell'omero o del tendine di Achille. I pazienti riceveranno un trattamento di 6 mesi con secukinumab e l'effetto sull'infiammazione entesiale sarà valutato mediante istologia e valutazione dell'mRNA, nonché imaging combinato.