EBIO - Badanie biopsyjne zapalenia przyczepów ścięgnistych (EBIO)

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) jest heterogenną zapalną chorobą reumatologiczną charakteryzującą się zapaleniem stawów, zapaleniem przyczepów ścięgnistych, zapaleniem palców i zapaleniem stawów kręgosłupa, występującą u 6% do 39% pacjentów cierpiących na łuszczycę. Dokładna częstość występowania ŁZS nie jest znana. Szacunki częstości występowania wahają się od 0,3% do 1% populacji. Początek choroby zwykle występuje w wieku od 30 do 55 lat i dotyczy w równym stopniu obu płci. PsA jest klasyfikowany jako spondyloartropatia seronegatywna (SpA), ponieważ ma pewne cechy wspólne z innymi schorzeniami należącymi do tej grupy. Rzeczywiście, zajęcie rdzenia kręgowego zgłaszano u około 50% pacjentów z ŁZS. Ponadto ŁZS wiąże się z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i zapaleniem palców, które są objawami pozastawowymi wspólnymi dla SpA. Wreszcie, większość pacjentów z PsA jest ujemna dla czynnika reumatoidalnego. Ostatnie badania podważyły ​​twierdzenie, że ŁZS jest łagodniejszą chorobą niż reumatoidalne zapalenie stawów. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że pacjenci z ŁZS doświadczają postępującej destrukcji stawów w stosunkowo krótkim czasie. Wyniki tych badań wskazują, że ŁZS ma charakter erozyjny i zniekształcający się u prawie połowy pacjentów, a uszkodzenia stawów pojawiają się w pierwszych latach zachorowania. Inni badacze potwierdzili później, że u 41% pacjentów rozwinęła się choroba erozyjna w ciągu 2 lat od wystąpienia objawów.

Standardem postępowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów stało się jak najwcześniejsze rozpoznanie i leczenie, mające na celu zapobieganie progresji choroby, nieodwracalnym upośledzeniu czynnościowym i przedwczesnemu zgonowi. Od lat 70. XX wieku uznano również, że każda zmiana zapalna (zapalenie błony maziowej stawów, zapalenie pochewek ścięgnistych, zapalenie palców, zapalenie przyczepów ścięgnistych, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych i zapalenie stawów kręgosłupa) może rozwijać się bez objawów rozpoznawalnych przez pacjenta i lekarza. Takich pacjentów można uznać za cierpiących na subkliniczne lub „utajone” ŁZS. Potwierdzeniem tej tezy są badania obrazowe dostarczające dowodów na istnienie subklinicznych zmian zapalnych u pacjentów z łuszczycową chorobą skóry za pomocą rezonansu magnetycznego lub ultrasonografii o wysokiej rozdzielczości.

Badacze skupili się na koncepcji zmian „przedklinicznych” we własnym badaniu obserwacyjnym. Zbadano pacjentów cierpiących na łuszczycę bez obecnych lub przeszłych objawów objawów ze strony stawów, w celu ścisłego wykluczenia klinicznego zajęcia stawów. Badacze niedawno opisali, że pacjenci z łuszczycą, ale bez ŁZS, wykazują entezofity w wyniku patologicznego tworzenia się kości w stawach, co jest patologiczną cechą charakterystyczną ŁZS. W ostatnich pracach zidentyfikowano patologię przyczepów ścięgnistych jako specyficzną część procesu chorobowego ŁZS. Entezy mogą stanowić pierwotne miejsce zmian w układzie mięśniowo-szkieletowym u pacjentów z łuszczycą, u których rozwinął się ŁZS. W szczególności rozumienie struktur przyczepów ścięgnistych jako narządu o wysokim stopniu organizacji strukturalnej i funkcjonalnej oraz ukucie terminu „zespół maziowo-entezowy” poszerzyło spojrzenie na ŁZS. Koncepcje te mają potencjalne znaczenie w poszukiwaniu dyskretnych zmian w stawach u pacjentów z łuszczycową chorobą skóry. To odkrycie wzmacnia patofizjologiczną rolę przyczepów ścięgnistych u pacjentów z chorobą łuszczycową. Najwyraźniej zmiany entezyjne mogą wystąpić wyłącznie w obecności choroby skóry i nie wymagają klinicznego zapalenia stawów, co potwierdza koncepcję wewnętrznego związku klinicznego między skórą a entezami, co sugerowano wcześniej w badaniach molekularnych odnoszących się do roli interleukiny- 23 jako łącznik między patologią skóry i przyczepów ścięgnistych.

W stawach obwodowych entezy można znaleźć na przyczepie więzadeł pobocznych i obwodowym przyczepie samej torebki, które są również znane jako „kompleksy maziowo-ścięgniste” i są bardzo podatne na strukturalne zmiany kostne. Ponadto funkcjonalne entezy istnieją w miejscach grzbietowych i dłoniowych MCH, służąc jako koła pasowe odpowiednio dla ścięgien prostowników i zginaczy. Co ważne, te mechanicznie eksponowane miejsca były identyczne z miejscami tworzenia się nowej kości, co sugeruje ścisły związek między czynnikami mechanicznymi a reakcją kości obserwowaną u pacjentów z łuszczycą.

Odkrycia dostarczają nowych dowodów na istnienie zjawiska głębokiego Koebnera w miejscach przyczepów ścięgnistych u pacjentów z łuszczycą. W pierwotnym opisie zjawisko to odpowiada wyzwalaniu stanu zapalnego i akroosteolizy przez dyskretne urazowe uszkodzenie. Nowe odkrycia rozszerzają koncepcję zjawiska głębokiego Koebnera, sugerując patologiczną reakcję tkanki na stres mechaniczny u pacjentów z łuszczycą. Ta odpowiedź wpływa na mechanicznie eksponowane miejsca ciała, którymi są skóra i entezy. Szczególne znaczenie tworzenia się entezofitów u pacjentów z łuszczycą potwierdza również obserwacja, że ​​ciężar nadżerek kostnych nie był znacząco zwiększony u pacjentów z łuszczycą w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

Ponadto zapalenie przyczepów ścięgnistych jest częstym objawem PsA i SpA. W zależności od badań od 23% do 70% pacjentów z PsA/SpA wykazuje zapalenie przyczepów ścięgnistych. Zapalenie przyczepów ścięgnistych charakteryzuje się stanem zapalnym w określonych miejscach anatomicznych, gdzie więzadła, ścięgna i torebki stawowe przyczepiają się do kości. Głównymi objawami klinicznymi zapalenia przyczepów ścięgnistych jest ból, rzadko natomiast występuje obrzęk. Ból może być silny, uporczywy i oporny na leczenie.

Obecnie nie są dostępne żadne biomarkery tkanki maziowej ani przyczepów ścięgnistych, które umożliwiłyby stratyfikację strategii leczenia w odniesieniu do odpowiedzi przeciwzapalnej na terapie bDMARD w aktywnym łuszczycowym zapaleniu stawów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Patrząc na inne dyscypliny medyczne, takie jak dziedzina onkologii, gdzie wykonuje się szczegółową analizę histologiczną, immunohistochemiczną, a nawet genetyczną tkanki nowotworowej w celu spersonalizowanej decyzji diagnostycznej, terapeutycznej i prognostycznej, w reumatologii (dyscyplina zapalna) wciąż daleko nam do spersonalizowanej diagnostyki, podejście terapeutyczne i prognostyczne oparte na biomarkerach tkankowych, aby lepiej pomagać i doradzać pacjentom. Na szczęście dostępna jest coraz większa różnorodność leków, takich jak bDMARD, jednak badacze wciąż znajdują się w sytuacji „prób i błędów”.

Uzyskanie i analiza biopsji tkanki przyczepów ścięgnistych przed i po leczeniu przeciwciałem monoklonalnym anty-IL17 (sekukinumabem) może umożliwić badaczom zidentyfikowanie biomarkerów odpowiedzi na leczenie, przy użyciu technik histologicznych, immunohistochemicznych, molekularnych i cytometrii przepływowej w celu dalszego poszerzenia wiedzy na temat stanu zapalnego i wzmacnia procesy naprawcze.

Praktycznie wszystkie dotychczasowe informacje na temat zapalenia przyczepów ścięgnistych opierają się na modelach przedklinicznych lub klinicznej ocenie punktów tkliwych u ludzi, co stwarza ogromną niezaspokojoną potrzebę lepszego zrozumienia zapalenia przyczepów ścięgnistych u ludzi. Do tej pory przeprowadzono tylko jedno badanie biopsyjne zapalenia przyczepów ścięgnistych, które oceniało ostrą entezjopatię u obwodowych pacjentów ze SpA. W świetle dostępności leków o wysokiej skuteczności klinicznej w zapaleniu przyczepów ścięgnistych, takich jak blokery IL-17, oraz przedklinicznych dowodów na rolę szlaku IL-23/IL-17 w zapaleniu przyczepów ścięgnistych, potrzebne są badania na ludziach, aby ocenić, w jaki sposób i w jakim stopniu hamowanie IL-17 łagodzi zapalenie przyczepów ścięgnistych. Badania surowicy nie mogą pod tym względem zastąpić badań biopsyjnych, ponieważ wiele procesów w zapaleniu przyczepów ścięgnistych ma charakter miejscowy.

W oparciu o tę sytuację badacze proponują połączone badanie biopsyjno-obrazowe u pacjentów z ŁZS z aktywnym klinicznym zapaleniem przyczepów ścięgnistych nadkłykcia bocznego kości ramiennej lub ścięgna Achillesa. Pacjenci otrzymają 6-miesięczną terapię sekukinumabem, a wpływ na zapalenie przyczepów ścięgnistych zostanie oceniony za pomocą oceny histologicznej i mRNA, a także połączonego obrazowania.