Klinisk, genetisk och epidemiologisk studie av barn och vuxna med RASopatier

• INKLUSIONSKRITERIER:

Bärare: En individ som uppfyller något av följande kriterier kommer att vara berättigad att delta i denna studie:

• Individer med en klinisk diagnos av en RASopati, inklusive Costellos syndrom, Noonans syndrom, Noonans syndrom med flera lentiginer, kardiofaciokutant syndrom, Legius syndrom, kapillär arteriovenös missbildningssyndrom eller andra, är berättigade. Publicerade kliniska diagnostiska kriterier finns för de flesta av de kliniska RASopati-syndromen och skiljer sig åt beroende på syndrom. Det kommer att vara ovanligt att individer har en klinisk diagnos och inte har genomgått molekylärgenetiska tester. Alla individer som av studieteamet anses vara i riskzonen för en RAsopati som inte har genomgått genetiska tester kommer att få detta slutfört som en del av studien. De sällsynta individer med en klinisk diagnos av en RASopati som inte befinns bära på en motsvarande patogen eller trolig patogen variant i en känd RASopati-gen kommer att övervägas för exomanalys för identifiering av potentiellt ny RASopati-groddlinjevariation.
• Individer med en könslinjevariant (P/LP eller en variant av osäker betydelse men som förutspås bioinformatiskt vara skadlig) i en RASopati-associerad gen är berättigade. Dessa inkluderar men är inte begränsade till: BRAF, CBL, HRAS, KRAS, LZTR1, MAP2K1,

MAP2K2, MAP3K8, MRAS, NRAS, PPP1CB, PTPN11, RAF1, RASA1, RASA2, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1, SPRED1,57. Härifrån hänvisar vi till 1) individer med könscellspatogen variation i en RAS-väggen OCH 2) individer med en klinisk RAsopati-diagnos men i vilka en genetisk variant ännu inte har identifierats som "bärare". Den första medlemmen i en familj som identifieras kallas "proband".

• Individer med endast NF1 är inte berättigade till studien. Individer med en dubbeldiagnos av både NF1 och en annan RAsopati (via genetisk testning och/eller klinisk diagnos) är berättigade till studien.
• Alla typer och mängder av tidigare terapier är tillåtna.
• Det finns ingen åldersbegränsning.
• Det finns ingen begränsning relaterad till organ- och märgfunktion.
• Varje transportör (eller deras lämpliga surrogat om transportören inte kan) måste underteckna ett IRB-godkänt dokument med informerat samtycke för att visa sin förståelse för den undersökningsbara karaktären och risken med denna studie innan några protokollrelaterade studier görs

genomförde.

Kontroller: Familjemedlemmar till transportörer är berättigade till registrering. Genetiska tester i ett CLIA-certifierat labb kommer att erbjudas till dessa blodrelaterade familjemedlemmar för att fastställa huruvida en variant kan vara segregerande i en familj med ofullständig penetrans. Eftersom de flesta av RASopati-syndromen är sporadiska, kommer omfattande testning och registrering av utökade familjemedlemmar (farföräldrar, mostrar, farbröder) sannolikt inte att vara nödvändiga i många stamtavlor. Familjemedlemmar som har genomgått genetiska tester för probandens RAS-variant och inte hyser den (eller icke-blodrelaterade familjemedlemmar) är kontroller. Bärare och kontroller i denna studie kallas "deltagare", "individer" eller "patienter".

• Alla typer och mängder av tidigare terapier är tillåtna
• Det finns ingen åldersbegränsning.
• Det finns ingen begränsning relaterad till organ- och märgfunktion.
• Varje kontroll (eller deras lämpliga surrogat om kontrollen är oförmögen) måste underteckna ett IRB-godkänt dokument om informerat samtycke för att visa sin förståelse av den undersökningsbara karaktären och risken med denna studie innan några protokollrelaterade studier görs

genomförde.

Utvärdering av forskningsbehörighet: Detta är enbart en funktion av att uppfylla inklusionskriterierna som beskrivs ovan och inte uppfylla något av uteslutningskriterierna i avsnitt 0 nedan.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Bärare: En individ som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

• Individer med endast diagnosen NF1, eller en nyligen identifierad könscellspatogen könslinjevariant i NF1, och första gradens släktingar till dessa patienter är inte berättigade. Individer med en dubbeldiagnos av både NF1 och en annan RAsopati (via genetisk testning och/eller klinisk diagnos) är berättigade till studien.
• Individer som, enligt utredarens uppfattning, inte kan återvända för uppföljningsbesök eller få nödvändiga uppföljningsstudier kommer att uteslutas från deltagande i NIH Clinical Center Cohort.

Kontroller: En individ som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

--Personer som, enligt utredarens åsikt, inte kan återvända för uppföljningsbesök eller få nödvändiga uppföljningsstudier kommer att uteslutas från deltagande i NIH Clinical Center Cohort.