Klinische, genetische und epidemiologische Studie von Kindern und Erwachsenen mit RASopathien

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Träger: Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt:

• Personen mit einer klinischen Diagnose einer RASopathie, einschließlich Costello-Syndrom, Noonan-Syndrom, Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines, kardiofaziokutanem Syndrom, Legius-Syndrom, kapillär-arteriovenösem Fehlbildungssyndrom oder anderen, sind teilnahmeberechtigt. Veröffentlichte klinische Diagnosekriterien existieren für die meisten klinischen RASopathie-Syndrome und unterscheiden sich je nach Syndrom. Es ist ungewöhnlich, dass Personen eine klinische Diagnose haben und sich keiner molekulargenetischen Untersuchung unterzogen haben. Bei allen Personen, die vom Studienteam als gefährdet für eine RASopathie eingestuft werden und die keinen vorherigen Gentest hatten, wird dieser im Rahmen der Studie durchgeführt. Die seltenen Personen mit einer klinischen Diagnose einer RASopathie, die keine entsprechende pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante in einem bekannten RASopathie-Gen tragen, werden für eine Exomanalyse zur Identifizierung einer potenziell neuen RASopathie-Keimbahnvariation in Betracht gezogen.
• Personen mit einer Keimbahnvariante (P/LP oder eine Variante von ungewisser Signifikanz, aber bioinformatisch als schädlich vorhergesagt) in einem RASopathie-assoziierten Gen sind teilnahmeberechtigt. Dazu gehören unter anderem: BRAF, CBL, HRAS, KRAS, LZTR1, MAP2K1,

MAP2K2, MAP3K8, MRAS, NRAS, PPP1CB, PTPN11, RAF1, RASA1, RASA2, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1, SPRED1,57. Von hier aus beziehen wir uns auf 1) Personen mit keimbahnpathogener Variation in einem Gen des RAS-Signalwegs UND 2) Personen mit einer klinischen RASopathie-Diagnose, bei denen jedoch noch keine genetische Variante als „Träger“ identifiziert wurde. Das erste identifizierte Mitglied einer Familie wird als „Proband“ bezeichnet.

• Personen mit nur NF1 sind nicht für die Studie geeignet. Personen mit einer Doppeldiagnose von sowohl NF1 als auch einer anderen RASopathie (durch Gentests und/oder klinische Diagnose) sind jedoch für die Studie geeignet.
• Alle Arten und Mengen von Vortherapien sind erlaubt.
• Es gibt keine Altersbeschränkung.
• Es gibt keine Einschränkung in Bezug auf die Organ- und Markfunktion.
• Jeder Träger (oder sein geeigneter Stellvertreter, falls der Träger dazu nicht in der Lage ist) muss ein IRB-genehmigtes Dokument der Einverständniserklärung unterzeichnen, um sein Verständnis des Untersuchungscharakters und der Risiken dieser Studie nachzuweisen, bevor irgendwelche protokollbezogenen Studien durchgeführt werden

durchgeführt.

Kontrollen: Familienmitglieder von Trägern können sich anmelden. Gentests in einem CLIA-zertifizierten Labor werden diesen blutsverwandten Familienmitgliedern angeboten, um festzustellen, ob eine Variante in einer Familie mit unvollständiger Penetranz segregiert oder nicht. Da die meisten RASopathie-Syndrome sporadisch auftreten, sind bei vielen Stammbäumen wahrscheinlich keine ausführlichen Tests und die Aufnahme weiterer Familienmitglieder (Großeltern, Tanten, Onkel) erforderlich. Familienmitglieder, die sich einem genetischen Test auf die RAS-Variante des Probanden unterzogen haben und diese nicht beherbergen (oder nicht blutsverwandte Familienmitglieder), sind Kontrollpersonen. Träger und Kontrollpersonen in dieser Studie werden als „Teilnehmer“, „Personen“ oder „Patienten“ bezeichnet.

• Alle Arten und Mengen von Vortherapien sind erlaubt
• Es gibt keine Altersbeschränkung.
• Es gibt keine Einschränkung in Bezug auf die Organ- und Markfunktion.
• Jede Kontrollperson (oder ihre geeignete Ersatzperson, falls die Kontrollperson nicht in der Lage ist) muss ein vom IRB genehmigtes Dokument der Einverständniserklärung unterzeichnen, um ihr Verständnis des Prüfcharakters und der Risiken dieser Studie nachzuweisen, bevor protokollbezogene Studien durchgeführt werden

durchgeführt.

Bewertung der Forschungseignung: Dies ist ausschließlich eine Funktion, um die oben beschriebenen Einschlusskriterien zu erfüllen und keines der Ausschlusskriterien in Abschnitt 0 unten zu erfüllen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Träger: Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Personen mit nur einer Diagnose von NF1 oder einer neu identifizierten keimbahnpathogenen Keimbahnvariante von NF1 und Verwandte ersten Grades dieser Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt. Personen mit einer Doppeldiagnose von sowohl NF1 als auch einer anderen RASopathie (durch Gentests und/oder klinische Diagnose) sind jedoch für die Studie geeignet.
• Personen, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage sind, zu Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder die erforderlichen Nachsorgestudien zu erhalten, werden von der Teilnahme an der NIH Clinical Center Cohort ausgeschlossen.

Kontrollen: Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

--Personen, die nach Meinung des Prüfarztes nicht in der Lage sind, zu Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder erforderliche Nachsorgestudien zu erhalten, werden von der Teilnahme an der NIH Clinical Center Kohorte ausgeschlossen.