Estudo Clínico, Genético e Epidemiológico de Crianças e Adultos com RASopatias

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Portadores: Um indivíduo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será elegível para participar deste estudo:

• Indivíduos com diagnóstico clínico de RASopatia, incluindo síndrome de Costello, síndrome de Noonan, síndrome de Noonan com múltiplos lentigos, síndrome cardiofaciocutânea, síndrome de Legius, síndrome de malformação arteriovenosa capilar ou outros, são elegíveis. Existem critérios diagnósticos clínicos publicados para a maioria das síndromes clínicas de RASopatia e diferem por síndrome. Será incomum que os indivíduos tenham um diagnóstico clínico e não tenham feito testes genéticos moleculares. Todos os indivíduos considerados pela equipe do estudo como estando em risco de uma RASopatia que não fizeram testes genéticos anteriores terão isso concluído como parte do estudo. Os indivíduos raros com um diagnóstico clínico de uma RASopatia que não carregam uma variante patogênica ou provavelmente patogênica correspondente em um gene conhecido de RASopatia serão considerados para análise de exoma para identificação de uma variação potencialmente nova da linhagem germinativa de RASopatia.
• Indivíduos com uma variante da linhagem germinativa (P/LP ou uma variante de significado incerto, mas predito bioinformaticamente como prejudicial) em um gene associado à RASopatia são elegíveis. Estes incluem, mas não estão limitados a: BRAF, CBL, HRAS, KRAS, LZTR1, MAP2K1,

MAP2K2, MAP3K8, MRAS, NRAS, PPP1CB, PTPN11, RAF1, RASA1, RASA2, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1, SPRED1,57. A partir daqui, nos referimos a 1) indivíduos com variação patogênica germinativa em um gene da via RAS E 2) indivíduos com diagnóstico clínico de RASopatia, mas nos quais uma variante genética ainda não foi identificada como "portadora". O primeiro membro de uma família a ser identificado é chamado de "probando".

• Indivíduos com apenas NF1 não são elegíveis para o estudo. No entanto, indivíduos com diagnóstico duplo de NF1 e outra RASopatia (via teste genético e/ou diagnóstico clínico) são elegíveis para o estudo.
• Todos os tipos e quantidades de terapias anteriores são permitidos.
• Não há restrição de idade.
• Não há restrição relacionada à função de órgãos e medulas.
• Cada transportadora (ou seu substituto apropriado se a transportadora não puder) deve assinar um documento de consentimento informado aprovado pelo IRB para demonstrar sua compreensão da natureza investigativa e do risco deste estudo antes que qualquer estudo relacionado ao protocolo seja

realizada.

Controles: Familiares de portadores são elegíveis para inscrição. Testes genéticos em um laboratório certificado pela CLIA serão oferecidos a esses familiares relacionados ao sangue para estabelecer se uma variante pode ou não estar segregando em uma família com penetrância incompleta. Como a maioria das síndromes de RASopatia é esporádica, testes extensivos e registro de membros da família extensa (avós, tias, tios) provavelmente não serão necessários em muitos pedigrees. Os membros da família que passaram por testes genéticos para a variante RAS do probando e não a abrigam (ou membros da família não relacionados ao sangue) são controles. Portadores e controles neste estudo são referidos como "participantes", "indivíduos" ou "pacientes".

• Todos os tipos e quantidades de terapias anteriores são permitidos
• Não há restrição de idade.
• Não há restrição relacionada à função de órgãos e medulas.
• Cada controle (ou seu substituto apropriado se o controle não for capaz) deve assinar um documento de consentimento informado aprovado pelo IRB para demonstrar sua compreensão da natureza investigativa e do risco deste estudo antes que qualquer estudo relacionado ao protocolo seja

realizada.

Avaliação de Elegibilidade para Pesquisa: Esta é apenas uma função de atender aos critérios de inclusão descritos acima e não cumprir nenhum dos critérios de exclusão na seção 0 abaixo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Portadores: Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Indivíduos com apenas um diagnóstico de NF1, ou uma variante germinativa patogênica recém-identificada em NF1, e parentes de primeiro grau desses pacientes são inelegíveis. No entanto, indivíduos com diagnóstico duplo de NF1 e outra RASopatia (via teste genético e/ou diagnóstico clínico) são elegíveis para o estudo.
• Os indivíduos que, na opinião do investigador, não puderem retornar para consultas de acompanhamento ou obter os estudos de acompanhamento necessários serão excluídos da participação na Coorte do NIH Clinical Center.

Controles: Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

--Os indivíduos que, na opinião do investigador, não puderem retornar para consultas de acompanhamento ou obter os estudos de acompanhamento necessários serão excluídos da participação na Coorte do NIH Clinical Center.