Studio clinico, genetico ed epidemiologico di bambini e adulti con RASopatie

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Portatori: un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà idoneo a partecipare a questo studio:

• Sono ammissibili gli individui con una diagnosi clinica di RASopatia, tra cui la sindrome di Costello, la sindrome di Noonan, la sindrome di Noonan con più lentiggini, la sindrome cardiofaciocutanea, la sindrome di Legius, la sindrome da malformazione artero-venosa capillare o altre. I criteri diagnostici clinici pubblicati esistono per la maggior parte delle sindromi cliniche RASopathy e differiscono per sindrome. Sarà raro che le persone abbiano una diagnosi clinica e non siano state sottoposte a test genetici molecolari. Tutti gli individui considerati dal team dello studio a rischio di RASopatia che non hanno avuto precedenti test genetici lo faranno completare come parte dello studio. I rari individui con una diagnosi clinica di RASopatia che non sono portatori di una corrispondente variante patogena o probabilmente patogena in un gene RASopatia noto saranno presi in considerazione per l'analisi dell'esoma per l'identificazione di una potenziale nuova variazione della linea germinale della RASopatia.
• Sono ammissibili gli individui con una variante della linea germinale (P/LP o una variante di significato incerto ma predetta bioinformaticamente dannosa) in un gene associato alla RASopatia. Questi includono ma non sono limitati a: BRAF, CBL, HRAS, KRAS, LZTR1, MAP2K1,

MAP2K2, MAP3K8, MRAS, NRAS, PPP1CB, PTPN11, RAF1, RASA1, RASA2, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1, SPRED1,57. Da qui, ci riferiamo a 1) individui con variazione patogena germinale in un gene della via RAS E 2) individui con una diagnosi clinica di RASopatia ma nei quali una variante genetica non è stata ancora identificata come "portatori". Il primo membro di una famiglia ad essere identificato è definito "probando".

• Gli individui con solo NF1 non sono eleggibili per lo studio. Tuttavia, gli individui con una doppia diagnosi sia di NF1 che di un'altra RASopatia (tramite test genetici e/o diagnosi clinica) sono idonei per lo studio.
• Sono consentiti tutti i tipi e le quantità di terapie precedenti.
• Non ci sono limiti di età.
• Non ci sono restrizioni relative alla funzione degli organi e del midollo.
• Ogni portatore (o il suo surrogato appropriato se il portatore non è in grado) deve firmare un documento di consenso informato approvato dall'IRB per dimostrare la propria comprensione della natura sperimentale e del rischio di questo studio prima che qualsiasi studio relativo al protocollo venga

eseguita.

Controlli: i familiari dei vettori sono idonei per l'iscrizione. A questi familiari consanguinei verranno offerti test genetici in un laboratorio certificato CLIA per stabilire se una variante possa segregarsi o meno in una famiglia con penetranza incompleta. Poiché la maggior parte delle sindromi RASopathy sono sporadiche, in molti alberi genealogici probabilmente non saranno necessari test approfonditi e l'iscrizione di membri della famiglia allargata (nonni, zie, zii). I membri della famiglia che sono stati sottoposti a test genetici per la variante RAS del probando e non la ospitano (oi membri della famiglia non consanguinei) sono controlli. I portatori e i controlli in questo studio sono indicati come "partecipanti", "individui" o "pazienti".

• Sono consentiti tutti i tipi e le quantità di terapie precedenti
• Non ci sono limiti di età.
• Non ci sono restrizioni relative alla funzione degli organi e del midollo.
• Ciascun controllo (o il suo surrogato appropriato se il controllo non è in grado) deve firmare un documento di consenso informato approvato dall'IRB per dimostrare la propria comprensione della natura sperimentale e del rischio di questo studio prima che qualsiasi studio correlato al protocollo venga

eseguita.

Valutazione dell'ammissibilità della ricerca: questa è esclusivamente una funzione del rispetto dei criteri di inclusione sopra descritti e del non rispetto di nessuno dei criteri di esclusione nella sezione 0 di seguito.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Portatori: Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Gli individui con solo una diagnosi di NF1, o una variante germinale patogena della linea germinale recentemente identificata in NF1, e i parenti di primo grado di questi pazienti non sono idonei. Tuttavia, gli individui con una doppia diagnosi sia di NF1 che di un'altra RASopatia (tramite test genetici e/o diagnosi clinica) sono idonei per lo studio.
• Le persone che, a parere dello sperimentatore, non sono in grado di tornare per le visite di follow-up o ottenere gli studi di follow-up richiesti saranno esclusi dalla partecipazione al NIH Clinical Center Cohort.

Controlli: Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

--Gli individui che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono in grado di tornare per le visite di follow-up o ottenere gli studi di follow-up richiesti saranno esclusi dalla partecipazione al NIH Clinical Center Cohort.