Mässling och BCG-vaccin för mor och barn (MATVAC)

MÅL Utredarna syftar till att studera effekterna av att tillhandahålla mässlingsvaccin (MV) eller Bacille Calmette-Guérin-vaccin (BCG) till kvinnor i fertil ålder, före graviditet, och att studera den extra effekten av att ge MV tidigare till sina barn, för mässling -specifik och ospecifik immunitet hos barnet och för den allmänna hälsan hos mor och barn.

Specifika mål

Att studera interaktionen mellan moderns MV och BCG och tidigt spädbarns MV med avseende på:

• storleken på det mässlingsspecifika antikroppssvaret hos kvinnor och barn
• andelen barn med mösslingsantikroppar från modern vid tidpunkten för mässlingsimmunisering
• virusmängden efter YF-vaccination hos barn
• allmän hälsa hos kvinnor och barn

HYPOTESER

• Att ge MV till kvinnor i fertil ålder kommer att öka andelen barn som vaccineras i närvaro av mösslingsantikroppar från modern, både vid 20 veckors och 9 månaders ålder.
• Att ge MV eller BCG till kvinnor i fertil ålder kommer att minska barnets virusmängd efter ett YF-vaccin som ges vid 9 månaders ålder
• Att ge MV eller BCG till kvinnor i fertil ålder kommer att minska mödras och barns infektionssjukdomar med 20 %

METODER Studien kommer att äga rum vid Bandim Health Project (BHP), Bissau, Guinea-Bissau.

Utredarna planerar en 3-av-2 faktorstudie med randomisering av icke-gravida kvinnor i fertil ålder till MV, BCG eller placebo, och randomisering av deras avkomma (som alla kommer att få BCG vid födseln enligt rekommendationer) till tidig MV eller inte tidig MV vid 20 veckors ålder. Alla barn kommer att få den rekommenderade MV vid 9 månaders ålder.

Studien kommer att registrera 2400 icke-gravida HIV-negativa kvinnor, som kommer att randomiseras 1:1:1 till en av tre injektioner: BCG, MV eller placebo (saltlösning). De första 100 barn som föds av mammor från var och en av de tre grupperna och som överlever till 20 veckors ålder kommer att väljas ut för uppföljning. Inom skikt av moderns vaccination (BCG, MV, placebo) kommer de att randomiseras 1:1 till tidig MV vid 20 veckor, eller placebo (saltlösning). Således kommer totalt 6 grupper (A-F) att bildas.

Vid 9 månaders ålder kommer 20 barn i varje randomiseringsgrupp att få ett vaccin mot gula febern (YF) och sedan MV 5 dagar senare. Alla andra barn kommer att få ett MV- och ett YF-vaccin när de når 9 månaders ålder.

Miljö:

BHP:s hälso- och demografiska övervakningssystem (HDSS) täcker sex distrikt i huvudstaden Guinea-Bissau med cirka 100 000 individer. BHP följer alla kvinnor i fertil ålder med månatliga besök för att registrera nya graviditeter. Alla barn följs med 4-månaders hembesök för infektioner, sjukhusvistelser och vaccinationer. Alla vaccinationer som ges vid de tre vårdcentralerna i studieområdet är dokumenterade av BHP. Vidare bevakar BHP alla konsultationer och inläggningar på vårdcentralerna samt alla barnkonsultationer och inläggningar på rikssjukhuset.

Registrering och randomisering av kvinnor:

Kvalificerade kvinnor kommer att identifieras genom BHP HDSS. De kommer att få ett hembesök av en projektassistent som förklarar studien. Om de är intresserade av att delta kommer de att bli ombedda att komma till en närliggande vårdcentral. Här kommer, efter informerat muntligt och skriftligt samtycke, ett blodprov tas och testas för hiv. Om HIV-testet är positivt kommer omedelbar rådgivning ges av en utbildad projektsjuksköterska och kvinnan remitteras till HIV-mottagningen, enligt gällande vårdstandard. Ett uringraviditetstest kommer att utföras. Vid negativa hiv- och graviditetstester kommer en intervju angående bakgrundsfaktorer, inklusive tidigare vaccinationer, att genomföras. Slutligen kommer kvinnan att randomiseras och behandlas enligt tilldelningen.

Uppföljning av graviditeter och sjuklighet:

Kvinnor kommer att följas för graviditet. Alla deltagande kvinnor kommer också att följas med avseende på sjuklighet (konsultationer, sjukhusvistelser) vid 2-månadersintervjuer och kontinuerlig dokumentation av sjukhusinläggningar och konsultationer.

Moderns blodprov:

Allt blod kommer att samlas in i Na-Heparin-rör. Baslinjeblodprov: Alla inskrivna kvinnor kommer att få ett blodprov som tagits genom venpunktion vid baslinjen, i samband med HIV-screeningen, strax före randomisering.

Baseline+4 veckors blodprov: Ett blodprov tas efter 4 veckor från 30 kvinnor från varje grupp. Dessa prover ska paras ihop med baslinjeprovet för att bedöma nivån av mässlingsspecifika antikroppar.

Barn:

Alla barn kommer att följas noga genom månatliga hembesök, under vilka mamman kommer att uppmuntras att ta med sitt barn för de schemalagda vaccinerna. Vid 20 veckors ålder kommer barnen att bjudas in för ytterligare randomisering.

Inklusionskriterier: De första 100 barnen som överlever till 20 veckors ålder från varje grupp av inskrivna mödrar och som har fått alla rekommenderade vacciner, det 3:e femvärda vaccinet minst 6 veckor innan, är berättigade till ytterligare randomisering av studier.

Uteslutningskriterier: Uteslutningskriterier är brist på mottagande av alla schemalagda vacciner, femvärt vaccin för mindre än 6 veckor sedan (i vilket fall barn uppmanas att komma tillbaka när 6 veckor har uppnåtts) och uppenbar sjukdom (i vilket fall de kommer att hänvisas till behandling och uppmanas att komma tillbaka när barnet mår bra igen).

Randomisering av barn:

Berättigade barn identifieras vid de månatliga hembesöken och uppmanas att komma till en närliggande vårdcentral på eftermiddagen. Här, förutsatt moderns samtycke, kommer de att slumpmässigt fördelas till tidig MV eller placebo (saltlösning).

Blodprover från barn:

Allt blod kommer att samlas in i Na-Heparin-rör. Mässlingsspecifik arm: N=30 från var och en av Grupp A-F: Ett 2 ml blodprov kommer att tas vid baslinjen (antingen 20 veckors ålder eller 9 månaders ålder) och ett andra prov på 2 ml kommer att tas vid antingen 9 månaders ålder ålder (de som blödde först vid 20 veckors ålder) eller 18 veckor efter 9 månaders vaccination (de som blödde först vid 9 månaders ålder) för bedömning av mässlingsspecifika antikroppsnivåer.

Ospecifik effektarm: N=20 från var och en av Grupp A-F: Barn kommer att få YF-vaccin vid 9 månaders ålder, ett blodprov tas strax innan och ett andra prov tas 5 dagar senare för bedömning av YF-viremi.

Uppföljning av barnsjuka och dödlighet:

De 300 barn som inkluderades i barnvaccinationsdelen av studien samt andra barn födda av de 2400 kvinnor som ingick i mödravaccinationsstudien kommer att följas för sjuklighet och mortalitet. Datainsamlingen baseras på HDSS regelbundna hembesök, registrering av konsultationer inom studieområdet och registrering av inläggningar på rikssjukhusets barnavdelning.

Vaccination och blindning:

Kvinnovaccination: Kvinnor kommer att vaccineras i höger överarm. Vaccinadministratören kommer att veta vad som ges, men kvinnorna kommer inte att få besked innan prövningen har avslutats.

Barnvaccination: MV- och YF-vaccin kommer att ges subkutant enligt nationella rekommendationer. Placebo för MV vid 20 veckor kommer att vara saltlösning, ges subkutant i samma volym som MV.

Analys av blodprover:

Blodproverna kommer att analyseras i samarbete med våra internationella kollegor.

Mässlingsantikroppar: Totala och mässlingsspecifika immunglobulin G (IgG) nivåer kommer att analyseras.

YF-vaccinsvar: Barn kommer att få en engångsdos av YF-vaccin. Ett blodprov kommer att tas 5 dagar efter och testas för gula feberns virusmängd.

Statistisk analys och urvalsstorlek:

Morbiditetsdata för mödrar och barn kommer att analyseras i standardöverlevnadsanalys för tid-till-händelsedata för att jämföra potentiella differentiella effekter genom vaccinationsallokering. Analysen kommer att ta hänsyn till andra möjliga interventioner eller händelser, kampanjer eller epidemier, som inträffar under uppföljningsperioden.

Studiens urvalsstorlek på 2400 kvinnor baseras på de förväntade leveranshastigheterna i området. Baserat på folkräkningsdata från BHP kommer den årliga förekomsten av nya förlossningar hos kvinnor med ett barn på 12 månader att vara cirka 15 %. Därför, med en kohort på 2 400 inskrivna kvinnor, förväntas det registrera >300 förlossningar under den 5:e-10:e trimestern efter att inskrivningen har börjat.