Mazelen- en BCG-vaccins voor moeder en kind (MATVAC)

DOELSTELLINGEN De onderzoekers willen de effecten bestuderen van het verstrekken van mazelenvaccin (MV) of Bacille Calmette-Guérin-vaccin (BCG) aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd, voorafgaand aan de zwangerschap, en het toegevoegde effect bestuderen van het eerder verstrekken van MV aan hun kinderen, voor mazelen -specifieke en niet-specifieke immuniteit bij het kind en voor de algehele gezondheid van moeder en kind.

Specifieke doelen

Om de interactie van maternale MV en BCG en vroege baby MV te bestuderen met betrekking tot:

• de omvang van de mazelen-specifieke antilichaamrespons bij vrouwen en kinderen
• het percentage kinderen met maternale antilichamen tegen mazelen op het moment van de mazelenimmunisatie
• de virale lading na YF-vaccinatie bij kinderen
• algehele gezondheid van vrouwen en kinderen

HYPOTHESEN

• Het verstrekken van MV aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd zal het aantal kinderen verhogen dat wordt gevaccineerd in aanwezigheid van maternale antilichamen tegen mazelen, zowel op de leeftijd van 20 weken als op de leeftijd van 9 maanden
• Het verstrekken van MV of BCG aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd zal de virale lading van het kind verminderen na een YF-vaccin dat op de leeftijd van 9 maanden wordt gegeven
• Het verstrekken van MV of BCG aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd zal de morbiditeit van infectieziekten bij moeders en kinderen met 20% verminderen

METHODEN Het onderzoek vindt plaats bij het Bandim Health Project (BHP), Bissau, Guinee-Bissau.

De onderzoekers plannen een 3-bij-2 factoriële studie met randomisatie van niet-zwangere vrouwen in de vruchtbare leeftijd naar MV, BCG of placebo, en randomisatie van hun nakomelingen (die allemaal BCG krijgen bij de geboorte volgens de aanbevelingen) naar vroege MV of geen vroege MV op een leeftijd van 20 weken. Alle kinderen krijgen de aanbevolen MV tegen de leeftijd van 9 maanden.

De studie zal 2400 niet-zwangere hiv-negatieve vrouwen inschrijven, die 1:1:1 gerandomiseerd zullen worden naar een van de drie injecties: BCG, MV of placebo (zoutoplossing). De eerste 100 kinderen van moeders uit elk van de drie groepen die overleven tot een leeftijd van 20 weken zullen worden geselecteerd voor follow-up. Binnen strata van maternale vaccinatie (BCG, MV, placebo) zullen ze 1:1 gerandomiseerd worden naar vroege MV na 20 weken, of placebo (zoutoplossing). Er worden dus in totaal 6 groepen (A-F) gevormd.

Op de leeftijd van 9 maanden krijgen 20 kinderen in elke randomisatiegroep een vaccin tegen gele koorts (YF) en vervolgens 5 dagen later MV. Alle andere kinderen krijgen een MV- en een YF-vaccin als ze 9 maanden oud zijn.

Instelling:

BHP's Health and Demographic Surveillance System (HDSS) bestrijkt zes districten in de hoofdstad van Guinee-Bissau met ongeveer 100.000 personen. De BHP volgt alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd met maandelijkse bezoeken om nieuwe zwangerschappen te registreren. Alle kinderen worden gevolgd met 4-maandelijkse huisbezoeken voor infecties, ziekenhuisopnames en vaccinaties. Alle vaccinaties die zijn toegediend in de drie gezondheidscentra in het studiegebied worden gedocumenteerd door BHP. Verder monitort BHP alle raadplegingen en opnames in de gezondheidscentra en alle pediatrische raadplegingen en opnames in het rijksziekenhuis.

Inschrijving en randomisatie van vrouwen:

In aanmerking komende vrouwen zullen worden geïdentificeerd via de BHP HDSS. Zij krijgen een huisbezoek van een projectmedewerker, die uitleg geeft over het onderzoek. Als ze geïnteresseerd zijn om deel te nemen, zullen ze worden gevraagd om naar een nabijgelegen gezondheidscentrum te komen. Hier wordt, na geïnformeerde mondelinge en schriftelijke toestemming, een bloedmonster afgenomen en getest op HIV. Als de hiv-test positief is, wordt er direct advies gegeven door een getrainde projectverpleegkundige en wordt de vrouw volgens de huidige zorgstandaard doorverwezen naar de hiv-kliniek. Er zal een urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd. Bij negatieve hiv- en zwangerschapstesten vindt een gesprek plaats over achtergrondfactoren, waaronder eerdere vaccinaties. Ten slotte wordt de vrouw gerandomiseerd en behandeld volgens de toewijzing.

Follow-up voor zwangerschappen en morbiditeit:

Vrouwen zullen worden gevolgd voor zwangerschap. Alle deelnemende vrouwen zullen ook worden gevolgd met betrekking tot morbiditeit (raadplegingen, ziekenhuisopnames) tijdens 2-maandelijkse interviews en doorlopende documentatie van ziekenhuisopnames en raadplegingen.

Maternale bloedmonsters:

Al het bloed wordt verzameld in Na-Heparine-buisjes. Baseline bloedmonster: Bij alle vrouwen die zijn ingeschreven, wordt een bloedmonster afgenomen door middel van venapunctie bij baseline, in combinatie met de HIV-screening, net voor randomisatie.

Basislijn + 4 weken bloedmonster: Na 4 weken wordt er een bloedmonster afgenomen bij 30 vrouwen uit elke groep. Deze monsters worden gekoppeld aan het basislijnmonster om het niveau van mazelenspecifieke antilichamen te bepalen.

Kinderen:

Alle kinderen worden nauwlettend gevolgd via maandelijkse huisbezoeken, waarbij de moeder wordt aangemoedigd om haar kind mee te nemen voor de geplande vaccins. Op de leeftijd van 20 weken worden de kinderen uitgenodigd voor verdere randomisatie.

Inclusiecriteria: De eerste 100 kinderen die overleven tot een leeftijd van 20 weken uit elke groep ingeschreven moeders, en die alle aanbevolen vaccins hebben gekregen, het 3e pentavalente vaccin, ten minste 6 weken ervoor, komen in aanmerking voor verdere randomisatie van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria: Uitsluitingscriteria zijn het niet ontvangen van alle geplande vaccins, vijfwaardig vaccin minder dan 6 weken geleden (in welk geval kinderen wordt gevraagd om terug te komen zodra 6 weken zijn bereikt) en openlijke ziekte (in welk geval ze zullen worden doorverwezen voor behandeling en uitgenodigd om terug te komen als het kind weer beter is).

Randomisatie van kinderen:

Kinderen die hiervoor in aanmerking komen, worden geïdentificeerd tijdens de maandelijkse huisbezoeken en gevraagd om 's middags naar een nabijgelegen gezondheidscentrum te komen. Hier zullen ze, mits toestemming van de moeder, willekeurig worden toegewezen aan vroege MV of placebo (zoutoplossing).

Bloedmonsters van kinderen:

Al het bloed wordt verzameld in Na-Heparine-buisjes. Mazelen-specifieke arm: N=30 uit elk van Groepen A-F: Een bloedmonster van 2 ml zal worden verkregen bij aanvang (20 weken oud of 9 maanden oud) en een tweede monster van 2 ml zal worden verkregen op ofwel 9 maanden oud. leeftijd (die het eerst bloedden op een leeftijd van 20 weken) of 18 weken na vaccinatie van 9 maanden (die het eerst bloedden op een leeftijd van 9 maanden) voor beoordeling van mazelen-specifieke antilichamenniveaus.

Arm met niet-specifiek effect: N=20 uit elk van Groepen A-F: Kinderen krijgen het YF-vaccin op de leeftijd van 9 maanden, een bloedmonster wordt vlak ervoor afgenomen en een tweede monster wordt 5 dagen later afgenomen voor beoordeling van YF-viremie.

Follow-up voor kindermorbiditeit en -sterfte:

De 300 kinderen die deelnamen aan het kindervaccinatiegedeelte van de studie, evenals andere kinderen van de 2400 vrouwen die deelnamen aan de maternale vaccinatiestudie, zullen worden gevolgd op morbiditeit en mortaliteit. De gegevensverzameling zal gebaseerd zijn op de reguliere huisbezoeken van de HDSS, de registratie van consultaties in het studiegebied en de registratie van opnames op de kinderafdeling van het Rijksziekenhuis.

Vaccinatie en blindering:

Vaccinatie vrouwen: Vrouwen worden gevaccineerd in de rechter bovenarm. De vaccinbeheerder zal weten wat er wordt gegeven, maar de vrouwen zullen het niet weten voordat de proef is afgelopen.

Vaccinatie bij kinderen: MV- en YF-vaccinatie wordt subcutaan toegediend volgens de nationale aanbevelingen. Placebo voor MV na 20 weken zal zoutoplossing zijn, subcutaan toegediend in hetzelfde volume als MV.

Analyse van bloedmonsters:

De bloedstalen worden geanalyseerd in samenwerking met onze internationale collega's.

Mazelen-antistoffen: Totale en mazelen-specifieke immunoglobuline G (IgG) niveaus zullen worden geanalyseerd.

YF-vaccinrespons: Kinderen krijgen een enkele dosis YF-vaccin. Er wordt 5 dagen later een bloedmonster afgenomen en getest op de virale belasting van gele koorts.

Statistische analyse en steekproefomvang:

Morbiditeitsgegevens van moeders en kinderen zullen worden geanalyseerd in standaard overlevingsanalyse voor tijd-tot-gebeurtenisgegevens om mogelijke differentiële effecten te vergelijken per vaccinatietoewijzing. De analyse zal rekening houden met andere mogelijke interventies of gebeurtenissen, campagnes of epidemieën die zich voordoen tijdens de follow-upperiode.

De steekproefomvang van het onderzoek van 2400 vrouwen is gebaseerd op de verwachte bevallingspercentages in het gebied. Op basis van censusgegevens van BHP zal de jaarlijkse incidentie van nieuwe bevallingen bij vrouwen met één kind van 12 maanden rond de 15% liggen. Vandaar dat, met een cohort van 2.400 ingeschreven vrouwen, wordt verwacht dat het > 300 bevallingen zal registreren in het 5e - 10e trimester nadat de inschrijving is gestart.