Vaccini contro morbillo e BCG per madre e figlio (MATVAC)

OBIETTIVI Gli investigatori mirano a studiare gli effetti della somministrazione del vaccino contro il morbillo (MV) o del vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) alle donne in età fertile, prima della gravidanza, e di studiare l'effetto aggiuntivo della somministrazione precoce di MV ai loro figli, per il morbillo -immunità specifica e aspecifica nel bambino e per la salute generale della madre e del bambino.

Obiettivi specifici

Studiare l'interazione tra MV materno e BCG e MV del neonato rispetto a:

• l'entità della risposta anticorpale specifica per il morbillo nelle donne e nei bambini
• la percentuale di bambini con anticorpi materni contro il morbillo al momento dell'immunizzazione contro il morbillo
• la carica virale dopo la vaccinazione YF nei bambini
• salute generale nelle donne e nei bambini

IPOTESI

• Fornire MV alle donne in età fertile aumenterà la percentuale di bambini vaccinati in presenza di anticorpi materni contro il morbillo, sia a 20 settimane che a 9 mesi di età
• Fornire MV o BCG alle donne in età fertile ridurrà la carica virale del bambino dopo un vaccino YF fornito a 9 mesi di età
• Fornire MV o BCG alle donne in età fertile ridurrà del 20% la morbilità delle malattie infettive materne e infantili

METODI Lo studio si svolgerà presso il Bandim Health Project (BHP), Bissau, Guinea-Bissau.

I ricercatori pianificano uno studio fattoriale 3 per 2 con randomizzazione di donne non gravide in età fertile a MV, BCG o placebo e randomizzazione della loro prole (che riceverà tutte BCG alla nascita secondo le raccomandazioni) a MV precoce o no MV precoce a 20 settimane di età. Tutti i bambini riceveranno la MV raccomandata entro i 9 mesi di età.

Lo studio arruolerà 2400 donne HIV-negative non gravide, che saranno randomizzate 1:1:1 a una delle tre iniezioni: BCG, MV o placebo (soluzione fisiologica). I primi 100 bambini nati da madri di ciascuno dei tre gruppi e sopravvissuti fino a 20 settimane di età saranno selezionati per il follow-up. All'interno degli strati di vaccinazione materna (BCG, MV, placebo) saranno randomizzati 1: 1 a MV precoce a 20 settimane o placebo (soluzione salina). Si formeranno così un totale di 6 gruppi (A-F).

Entro i 9 mesi di età, 20 bambini in ciascun gruppo di randomizzazione riceveranno un vaccino contro la febbre gialla (YF) e poi MV 5 giorni dopo. Tutti gli altri bambini riceveranno un vaccino MV e YF quando raggiungeranno i 9 mesi di età.

Collocamento:

Il sistema di sorveglianza sanitaria e demografica (HDSS) di BHP copre sei distretti della capitale della Guinea-Bissau con circa 100.000 persone. Il BHP segue tutte le donne in età fertile con visite mensili per registrare nuove gravidanze. Tutti i bambini sono seguiti con visite domiciliari quadrimestrali per contagi, ricoveri e vaccinazioni. Tutte le vaccinazioni somministrate presso i tre centri sanitari nell'area di studio sono documentate da BHP. Inoltre, BHP monitora tutte le consultazioni e i ricoveri presso i centri sanitari e tutte le consultazioni e i ricoveri pediatrici presso l'ospedale nazionale.

Arruolamento e randomizzazione delle donne:

Le donne idonee saranno identificate attraverso il BHP HDSS. Riceveranno una visita a domicilio da parte di un assistente al progetto, che spiegherà lo studio. Se sono interessati a partecipare, verrà chiesto loro di venire in un vicino centro sanitario. Qui, previo consenso informato orale e scritto, verrà prelevato un campione di sangue e testato per l'HIV. Se il test dell'HIV è positivo, verrà fornita una consulenza immediata da parte di un'infermiera qualificata del progetto e la donna verrà indirizzata alla clinica per l'HIV, secondo gli attuali standard di cura. Verrà effettuato un test di gravidanza sulle urine. A condizione che i test HIV e di gravidanza risultino negativi, verrà effettuata un'intervista sui fattori di base, comprese le precedenti vaccinazioni. Infine, la donna sarà randomizzata e trattata in base all'allocazione.

Follow-up per gravidanze e morbilità:

Le donne saranno seguite per la gravidanza. Tutte le donne partecipanti saranno seguite anche rispetto alla morbilità (consultazioni, ricoveri) a interviste bimestrali e documentazione continua di ricoveri e consultazioni.

Campioni di sangue materno:

Tutto il sangue sarà raccolto in tubi di Na-eparina. Campione di sangue al basale: tutte le donne arruolate avranno un campione di sangue ottenuto mediante venopuntura al basale, in concomitanza con lo screening dell'HIV, appena prima della randomizzazione.

Campione di sangue al basale + 4 settimane: dopo 4 settimane verrà prelevato un campione di sangue da 30 donne di ciascun gruppo. Questi campioni devono essere abbinati al campione di riferimento per valutare il livello di anticorpi specifici del morbillo.

Bambini:

Tutti i bambini saranno seguiti da vicino attraverso visite domiciliari mensili, durante le quali la madre sarà incoraggiata a portare il proprio bambino per le vaccinazioni programmate. A 20 settimane di età, i bambini saranno invitati per un'ulteriore randomizzazione.

Criteri di inclusione: i primi 100 bambini sopravvissuti fino a 20 settimane di età da ciascun gruppo di madri arruolate e che hanno ricevuto tutti i vaccini raccomandati, il terzo vaccino pentavalente almeno 6 settimane prima, sono idonei per un'ulteriore randomizzazione dello studio.

Criteri di esclusione: i criteri di esclusione sono la mancata ricezione di tutti i vaccini programmati, il vaccino pentavalente meno di 6 settimane fa (nel qual caso ai bambini viene chiesto di tornare una volta raggiunte le 6 settimane) e la malattia conclamata (nel qual caso verranno indirizzati per trattamento e invitato a tornare quando il bambino starà di nuovo bene).

Randomizzazione dei bambini:

I bambini idonei vengono identificati durante le visite domiciliari mensili e invitati a recarsi in un vicino centro sanitario nel pomeriggio. Qui, previo consenso materno, verranno assegnati in modo casuale a MV precoce o placebo (soluzione fisiologica).

Campioni di sangue del bambino:

Tutto il sangue sarà raccolto in tubi di Na-eparina. Braccio specifico per il morbillo: N=30 da ciascuno dei gruppi A-F: un campione di sangue di 2 ml sarà prelevato al basale (a 20 settimane di età o a 9 mesi di età) e un secondo campione di 2 ml sarà prelevato a 9 mesi di età (coloro che hanno sanguinato per la prima volta a 20 settimane di età) o 18 settimane dopo la vaccinazione di 9 mesi (quelli che hanno sanguinato per la prima volta a 9 mesi di età) per la valutazione dei livelli di anticorpi specifici del morbillo.

Braccio con effetto non specifico: N=20 da ciascuno dei gruppi A-F: i bambini riceveranno il vaccino YF a 9 mesi di età, verrà prelevato un campione di sangue appena prima e un secondo campione verrà prelevato 5 giorni dopo per la valutazione della viremia YF.

Follow-up per morbilità e mortalità infantile:

I 300 bambini arruolati nella parte dello studio sulla vaccinazione dei bambini e altri bambini nati dalle 2400 donne arruolate nello studio sulla vaccinazione materna saranno seguiti per morbilità e mortalità. La raccolta dei dati si baserà sulle visite domiciliari regolari dell'HDSS, sulla registrazione delle consultazioni nell'area di studio e sulla registrazione dei ricoveri nel reparto pediatrico dell'ospedale nazionale.

Vaccinazione e accecamento:

Vaccinazione delle donne: le donne saranno vaccinate nella parte superiore del braccio destro. L'amministratore del vaccino saprà cosa viene somministrato, ma alle donne non verrà detto prima che il processo sia giunto al termine.

Vaccinazione infantile: i vaccini MV e YF saranno somministrati per via sottocutanea secondo le raccomandazioni nazionali. Il placebo per MV a 20 settimane sarà soluzione salina, fornita per via sottocutanea nello stesso volume di MV.

Analisi dei campioni di sangue:

I campioni di sangue saranno analizzati in collaborazione con i nostri colleghi internazionali.

Anticorpi del morbillo: Saranno analizzati i livelli di immunoglobulina G (IgG) totale e specifica per il morbillo.

Risposta al vaccino YF: i bambini riceveranno una singola dose di vaccino YF. Un campione di sangue verrà prelevato 5 giorni dopo e testato per la carica virale della febbre gialla.

Analisi statistica e dimensione del campione:

I dati sulla morbilità materna e infantile saranno analizzati nell'analisi di sopravvivenza standard per i dati time-to-event per confrontare i potenziali effetti differenziali in base all'assegnazione della vaccinazione. L'analisi terrà conto di altri possibili interventi o eventi, campagne o epidemie, verificatisi durante il periodo di follow-up.

La dimensione del campione di studio di 2400 donne si basa sui tassi di parto previsti nell'area. Sulla base dei dati del censimento di BHP, l'incidenza annuale di nuovi parti nelle donne con un bambino di 12 mesi sarà di circa il 15%. Pertanto, con una coorte di 2.400 donne iscritte, si prevede di registrare >300 parti nel 5°-10° trimestre dopo l'inizio dell'arruolamento.