Masern- und BCG-Impfstoffe für Mutter und Kind (MATVAC)

ZIELE Das Ziel der Forscher ist es, die Auswirkungen der Verabreichung von Masern-Impfstoff (MV) oder Bacille Calmette-Guérin-Impfstoff (BCG) an Frauen im gebärfähigen Alter vor der Schwangerschaft zu untersuchen und die zusätzlichen Auswirkungen einer früheren Verabreichung von MV an ihre Kinder bei Masern zu untersuchen -spezifische und unspezifische Immunität des Kindes und für die allgemeine Gesundheit von Mutter und Kind.

Bestimmte Ziele

Untersuchung der Wechselwirkung von mütterlicher MV und BCG und frühkindlicher MV in Bezug auf:

• das Ausmaß der masernspezifischen Antikörperantwort bei Frauen und Kindern
• der Anteil der Kinder mit mütterlichen Masern-Antikörpern zum Zeitpunkt der Masern-Impfung
• die Viruslast nach YF-Impfung bei Kindern
• Gesamtgesundheit bei Frauen und Kindern

HYPOTHESEN

• Die Bereitstellung von MV für Frauen im fruchtbaren Alter wird den Anteil der Kinder erhöhen, die in Gegenwart von mütterlichen Masern-Antikörpern geimpft werden, sowohl im Alter von 20 Wochen als auch im Alter von 9 Monaten
• Die Verabreichung von MV oder BCG an Frauen im fruchtbaren Alter wird die Viruslast des Kindes nach einer YF-Impfung im Alter von 9 Monaten verringern
• Die Bereitstellung von MV oder BCG für Frauen im fruchtbaren Alter wird die Morbidität von Infektionskrankheiten bei Mutter und Kind um 20 % reduzieren

METHODEN Die Studie wird am Bandim Health Project (BHP), Bissau, Guinea-Bissau, durchgeführt.

Die Forscher planen eine 3-mal-2-faktorielle Studie mit Randomisierung von nicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter auf MV, BCG oder Placebo und Randomisierung ihrer Nachkommen (die alle gemäß den Empfehlungen bei der Geburt BCG bekommen) auf frühe MV oder nicht frühe MV im Alter von 20 Wochen. Alle Kinder erhalten den empfohlenen MV im Alter von 9 Monaten.

In die Studie werden 2400 nicht schwangere HIV-negative Frauen aufgenommen, die im Verhältnis 1:1:1 auf eine von drei Injektionen randomisiert werden: BCG, MV oder Placebo (Kochsalzlösung). Die ersten 100 Kinder, die von Müttern aus jeder der drei Gruppen geboren wurden und bis zum Alter von 20 Wochen überleben, werden für die Nachuntersuchung ausgewählt. Innerhalb der Schichten der mütterlichen Impfung (BCG, MV, Placebo) werden sie 1:1 auf frühe MV nach 20 Wochen oder Placebo (Kochsalzlösung) randomisiert. Somit werden insgesamt 6 Gruppen (A-F) gebildet.

Bis zum Alter von 9 Monaten erhalten 20 Kinder in jeder Randomisierungsgruppe einen Gelbfieber (YF)-Impfstoff und dann 5 Tage später MV. Alle anderen Kinder erhalten einen MV- und einen YF-Impfstoff, wenn sie 9 Monate alt sind.

Einstellung:

Das Health and Demographic Surveillance System (HDSS) von BHP umfasst sechs Distrikte in der Hauptstadt von Guinea-Bissau mit rund 100.000 Personen. Das BHP folgt allen Frauen im gebärfähigen Alter mit monatlichen Besuchen, um neue Schwangerschaften zu registrieren. Bei allen Kindern werden alle 4 Monate Hausbesuche für Infektionen, Krankenhausaufenthalte und Impfungen durchgeführt. Alle in den drei Gesundheitszentren im Untersuchungsgebiet verabreichten Impfungen werden von BHP dokumentiert. Darüber hinaus überwacht BHP alle Konsultationen und Aufnahmen in den Gesundheitszentren und alle pädiatrischen Konsultationen und Aufnahmen im nationalen Krankenhaus.

Einschreibung und Randomisierung von Frauen:

Berechtigte Frauen werden durch das BHP HDSS identifiziert. Sie erhalten einen Hausbesuch von einem Projektassistenten, der ihnen die Studie erklärt. Wenn sie an einer Teilnahme interessiert sind, werden sie gebeten, in ein nahe gelegenes Gesundheitszentrum zu kommen. Hier wird nach informierter mündlicher und schriftlicher Zustimmung eine Blutprobe entnommen und auf HIV getestet. Bei positivem HIV-Test erfolgt eine sofortige Beratung durch eine ausgebildete Projektkrankenschwester und die Überweisung an die HIV-Klinik nach aktuellem Versorgungsstandard. Es wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Bei negativem HIV- und Schwangerschaftstest wird ein Gespräch zu Hintergrundfaktoren, einschließlich früherer Impfungen, durchgeführt. Schließlich wird die Frau randomisiert und entsprechend der Zuteilung behandelt.

Nachsorge bei Schwangerschaft und Morbidität:

Frauen werden während der Schwangerschaft beobachtet. Alle teilnehmenden Frauen werden auch in Bezug auf Morbidität (Konsultationen, Krankenhausaufenthalte) bei 2-monatlichen Interviews und kontinuierlicher Dokumentation von Krankenhausaufenthalten und Konsultationen nachbeobachtet.

Mütterliche Blutproben:

Das gesamte Blut wird in Na-Heparin-Röhrchen gesammelt. Baseline-Blutprobe: Alle eingeschriebenen Frauen erhalten eine Blutprobe, die durch Venenpunktion zu Studienbeginn in Verbindung mit dem HIV-Screening kurz vor der Randomisierung entnommen wird.

Baseline + 4-Wochen-Blutprobe: Eine Blutprobe wird nach 4 Wochen von 30 Frauen aus jeder Gruppe entnommen. Diese Proben werden mit der Ausgangsprobe gepaart, um den Gehalt an masernspezifischen Antikörpern zu bestimmen.

Kinder:

Alle Kinder werden durch monatliche Hausbesuche genau überwacht, bei denen die Mutter ermutigt wird, ihr Kind zu den geplanten Impfungen mitzubringen. Im Alter von 20 Wochen werden die Kinder zur weiteren Randomisierung eingeladen.

Einschlusskriterien: Die ersten 100 Kinder, die das Alter von 20 Wochen aus jeder Gruppe der eingeschlossenen Mütter überleben und alle empfohlenen Impfstoffe erhalten haben, den 3. fünfwertigen Impfstoff mindestens 6 Wochen zuvor, kommen für eine weitere Studienrandomisierung infrage.

Ausschlusskriterien: Ausschlusskriterien sind fehlender Erhalt aller geplanten Impfstoffe, fünfwertiger Impfstoff vor weniger als 6 Wochen (in diesem Fall werden Kinder gebeten, nach 6 Wochen wiederzukommen) und offensichtliche Krankheit (in diesem Fall werden sie überwiesen). Behandlung und Einladung, wiederzukommen, wenn das Kind wieder gesund ist).

Randomisierung von Kindern:

Geeignete Kinder werden bei den monatlichen Hausbesuchen identifiziert und gebeten, am Nachmittag in ein nahe gelegenes Gesundheitszentrum zu kommen. Hier werden sie, vorausgesetzt die Zustimmung der Mutter vorausgesetzt, zufällig einer frühen MV oder einem Placebo (Kochsalzlösung) zugeteilt.

Blutproben von Kindern:

Das gesamte Blut wird in Na-Heparin-Röhrchen gesammelt. Masernspezifischer Arm: N=30 aus jeder der Gruppen A–F: Eine 2-ml-Blutprobe wird zu Studienbeginn entnommen (entweder im Alter von 20 Wochen oder im Alter von 9 Monaten) und eine zweite Probe von 2 ml wird im Alter von 9 Monaten entnommen Alter (diejenigen, die im Alter von 20 Wochen zuerst bluteten) oder 18 Wochen nach der 9-monatigen Impfung (diejenigen, die im Alter von 9 Monaten zuerst bluteten) zur Bestimmung der masernspezifischen Antikörperspiegel.

Arm mit unspezifischer Wirkung: N = 20 aus jeder der Gruppen A–F: Kinder erhalten YF-Impfstoff im Alter von 9 Monaten, eine Blutprobe wird unmittelbar davor entnommen und eine zweite Probe wird 5 Tage später zur Beurteilung der YF-Virämie entnommen.

Follow-up für Kindermorbidität und -sterblichkeit:

Die 300 Kinder, die in den Teil der Studie zur Impfung von Kindern aufgenommen wurden, sowie andere Kinder, die von den 2400 Frauen geboren wurden, die in die Studie zur Impfung von Müttern aufgenommen wurden, werden hinsichtlich Morbidität und Mortalität beobachtet. Die Datenerhebung basiert auf den regelmäßigen Hausbesuchen des HDSS, der Registrierung von Konsultationen im Untersuchungsgebiet und der Registrierung von Einweisungen in die pädiatrische Abteilung des nationalen Krankenhauses.

Impfung und Verblindung:

Frauenimpfung: Frauen werden am rechten Oberarm geimpft. Der Impfstoffverwalter wird wissen, was gegeben wird, aber die Frauen werden nicht informiert, bevor die Studie zu Ende ist.

Impfung von Kindern: MV- und YF-Impfstoff werden gemäß den nationalen Empfehlungen subkutan verabreicht. Placebo für MV nach 20 Wochen ist Kochsalzlösung, die subkutan im gleichen Volumen wie MV verabreicht wird.

Analyse von Blutproben:

Die Blutproben werden in Zusammenarbeit mit unseren internationalen Kollegen analysiert.

Masern-Antikörper: Gesamt- und Masern-spezifisches Immunglobulin G (IgG) werden analysiert.

Ansprechen auf YF-Impfstoff: Kinder erhalten eine Einzeldosis YF-Impfstoff. 5 Tage danach wird eine Blutprobe entnommen und auf Gelbfieber-Viruslast getestet.

Statistische Analyse und Stichprobengröße:

Daten zur Mütter- und Kindermorbidität werden in einer Standard-Überlebensanalyse für Time-to-Event-Daten analysiert, um mögliche unterschiedliche Auswirkungen durch die Impfzuteilung zu vergleichen. Bei der Analyse werden andere mögliche Interventionen oder Ereignisse, Kampagnen oder Epidemien berücksichtigt, die während der Nachbeobachtungszeit auftreten.

Die Stichprobengröße der Studie von 2400 Frauen basiert auf den erwarteten Entbindungsraten in der Region. Basierend auf Volkszählungsdaten von BHP wird die jährliche Inzidenz von Neugeburten bei Frauen mit einem Kind im Alter von 12 Monaten etwa 15 % betragen. Bei einer Kohorte von 2.400 eingeschriebenen Frauen wird daher erwartet, dass im 5. bis 10. Trimester nach Beginn der Einschreibung > 300 Geburten registriert werden.