Meslinger og BCG-vaksiner for mor og barn (MATVAC)

MÅL Etterforskerne tar sikte på å studere effekten av å gi meslingervaksine (MV) eller Bacille Calmette-Guérin-vaksine (BCG) til kvinner i fertil alder, før graviditet, og å studere den ekstra effekten av å gi MV tidligere til barna sine, for meslinger -spesifikk og uspesifikk immunitet hos barnet og for generell helse hos mor og barn.

Spesifikke mål

For å studere interaksjonen mellom mors MV og BCG og tidlig spedbarns MV med hensyn til:

• størrelsen på den meslingespesifikke antistoffresponsen hos kvinner og barn
• andelen barn med mors meslingantistoffer på tidspunktet for meslingevaksinering
• virusmengden etter YF-vaksinasjon hos barn
• generell helse hos kvinner og barn

HYPOTESER

• Å gi MV til kvinner i fertil alder vil øke andelen barn som er vaksinert i nærvær av mors meslingantistoff, både ved 20 uker og 9 måneders alder
• Å gi MV eller BCG til kvinner i fertil alder vil redusere barnets virusmengde etter en YF-vaksine gitt ved 9 måneders alder
• Å gi MV eller BCG til kvinner i fertil alder vil redusere morbiditet og barns infeksjonssykdom med 20 %

METODER Studien vil finne sted ved Bandim Health Project (BHP), Bissau, Guinea-Bissau.

Etterforskerne planlegger en 3-av-2 faktoriell studie med randomisering av ikke-gravide kvinner i fertil alder til MV, BCG eller placebo, og randomisering av deres avkom (som alle vil få BCG ved fødselen i henhold til anbefalingene) til tidlig MV eller ikke tidlig MV ved 20 ukers alder. Alle barn vil få anbefalt MV ved 9 måneders alder.

Studien vil inkludere 2400 ikke-gravide HIV-negative kvinner, som vil bli randomisert 1:1:1 til en av tre injeksjoner: BCG, MV eller placebo (saltvann). De første 100 barna født av mødre fra hver av de tre gruppene og som overlever til 20 ukers alder vil bli valgt ut for oppfølging. Innenfor strata av mors vaksinasjon (BCG, MV, placebo) vil de bli randomisert 1:1 til tidlig MV ved 20 uker, eller placebo (saltvann). Dermed vil det bli dannet totalt 6 grupper (A-F).

Ved 9 måneders alder vil 20 barn i hver randomiseringsgruppe få en gul feber (YF) vaksine og deretter MV 5 dager senere. Alle andre barn vil få en MV- og en YF-vaksine når de fyller 9 måneder.

Innstilling:

BHPs helse- og demografiske overvåkingssystem (HDSS) dekker seks distrikter i hovedstaden Guinea-Bissau med rundt 100 000 individer. BHP følger alle kvinner i fertil alder med månedlige besøk for å registrere nye graviditeter. Alle barn følges med 4-månedlige hjemmebesøk for infeksjoner, sykehusinnleggelser og vaksinasjoner. Alle vaksinasjoner som gis ved de tre helsestasjonene i studieområdet er dokumentert av BHP. Videre overvåker BHP alle konsultasjoner og innleggelser ved helsestasjonene og alle barnekonsultasjoner og innleggelser ved Rikshospitalet.

Påmelding og randomisering av kvinner:

Kvalifiserte kvinner vil bli identifisert gjennom BHP HDSS. De vil få hjemmebesøk av en prosjektassistent, som forklarer studien. Dersom de er interessert i å delta, vil de bli bedt om å komme til et nærliggende helsesenter. Her vil det etter informert muntlig og skriftlig samtykke bli tatt blodprøve og testet for hiv. Dersom HIV-testen er positiv, gis øyeblikkelig veiledning av en utdannet prosjektsykepleier og kvinnen vil bli henvist til HIV-klinikken, i henhold til gjeldende omsorgsstandard. En uringraviditetstest vil bli utført. Ved negative hiv- og graviditetstester vil det bli gjennomført intervju om bakgrunnsfaktorer, inkludert tidligere vaksinasjoner. Til slutt vil kvinnen randomiseres og behandles i henhold til tildelingen.

Oppfølging ved graviditet og sykelighet:

Kvinner vil bli fulgt under graviditet. Alle deltakende kvinner vil også bli fulgt med hensyn til sykelighet (konsultasjoner, sykehusinnleggelser) ved 2-måneders intervjuer og fortløpende dokumentasjon av innleggelser og konsultasjoner.

Mors blodprøver:

Alt blod vil bli samlet inn i Na-Heparin-rør. Baseline blodprøve: Alle kvinner påmeldt vil få en blodprøve tatt ved venepunktur ved baseline, i forbindelse med HIV-screeningen, rett før randomisering.

Baseline+4 ukers blodprøve: En blodprøve vil bli tatt etter 4 uker fra 30 kvinner fra hver gruppe. Disse prøvene skal pares med baselineprøven for å vurdere nivået av meslingerspesifikke antistoffer.

Barn:

Alle barn vil bli fulgt tett gjennom månedlige hjemmebesøk, hvor mor vil bli oppfordret til å ta med barnet sitt til de planlagte vaksinene. Ved 20 ukers alder vil barna bli invitert til videre randomisering.

Inklusjonskriterier: De første 100 barna som overlever inntil 20 uker fra hver gruppe registrerte mødre, og som har mottatt alle anbefalte vaksiner, den tredje femverdige vaksinen minst 6 uker før, er kvalifisert for videre randomisering av studien.

Eksklusjonskriterier: Eksklusjonskriterier er manglende mottak av alle planlagte vaksiner, femverdig vaksine for mindre enn 6 uker siden (i så fall blir barn bedt om å komme tilbake når 6 uker er nådd), og åpenbar sykdom (i så fall vil de bli henvist for behandling og invitert til å komme tilbake når barnet er frisk igjen).

Randomisering av barn:

Kvalifiserte barn blir identifisert ved de månedlige hjemmebesøkene og bedt om å komme til et nærliggende helsesenter om ettermiddagen. Her vil de, gitt mors samtykke, bli tilfeldig allokert til tidlig MV eller placebo (saltvann).

Blodprøver fra barn:

Alt blod vil bli samlet inn i Na-Heparin-rør. Meslingerspesifikk arm: N=30 fra hver av gruppe A-F: En 2 ml blodprøve vil bli tatt ved baseline (enten 20 uker gammel eller 9 måneder gammel) og en andre prøve på 2 ml vil bli tatt ved enten 9 måneder av alder (de blødde først ved 20 ukers alder) eller 18 uker etter 9 måneders vaksinasjon (de blødde først ved 9 måneders alder) for vurdering av meslingsspesifikke antistoffnivåer.

Uspesifikk effektarm: N=20 fra hver av Gruppene A-F: Barn vil få YF-vaksine ved 9 måneders alder, en blodprøve vil bli tatt like før og en andre prøve vil bli tatt 5 dager senere for vurdering av YF-viremi.

Oppfølging av barnesykelighet og -dødelighet:

De 300 barna som er registrert i barnevaksinasjonsdelen av studien, så vel som andre barn født av de 2400 kvinnene som er registrert i morsvaksinasjonsstudien vil bli fulgt for sykelighet og dødelighet. Datainnsamlingen skal baseres på HDSS regelmessige hjemmebesøk, registrering av konsultasjoner i studieområdet og registrering av innleggelser til barneavdelingen ved Rikshospitalet.

Vaksinasjon og blinding:

Vaksinasjon for kvinner: Kvinner vil bli vaksinert i høyre overarm. Vaksineadministratoren vil vite hva som gis, men kvinnene vil ikke bli fortalt før forsøket er avsluttet.

Barnevaksinasjon: MV- og YF-vaksine vil gis subkutant i henhold til de nasjonale anbefalingene. Placebo for MV ved 20 uker vil være saltvann, gitt subkutant i samme volum som MV.

Analyse av blodprøver:

Blodprøvene vil bli analysert i samarbeid med våre internasjonale kolleger.

Meslingantistoffer: Totale og meslingespesifikke immunglobulin G (IgG) nivåer vil bli analysert.

YF-vaksinerespons: Barn vil få en enkeltdose YF-vaksine. En blodprøve vil bli tatt 5 dager etter og testet for gulfebervirusbelastning.

Statistisk analyse og prøvestørrelse:

Morbiditetsdata for mor og barn vil bli analysert i standard overlevelsesanalyse for tid-til-hendelse data for å sammenligne potensielle differensielle effekter ved vaksinasjonsallokering. Analysen vil ta hensyn til andre mulige intervensjoner eller hendelser, kampanjer eller epidemier som oppstår i oppfølgingsperioden.

Studiens utvalgsstørrelse på 2400 kvinner er basert på de forventede leveringsratene i området. Basert på folketellingsdata fra BHP vil den årlige forekomsten av nyfødsler hos kvinner med ett barn på 12 måneder være rundt 15 %. Derfor, med en kohort på 2400 påmeldte kvinner, forventes det å registrere >300 fødsler i 5.-10. trimester etter at påmeldingen starter.