Szczepionki przeciw odrze i BCG dla matki i dziecka (MATVAC)

CELE Badacze mają na celu zbadanie skutków podania szczepionki przeciw odrze (MV) lub szczepionki Bacille Calmette-Guérin (BCG) kobietom w wieku rozrodczym przed zajściem w ciążę oraz zbadanie dodatkowego efektu wcześniejszego podania szczepionki MV ich dzieciom na odrę -odporność swoista i nieswoista u dziecka oraz ogólny stan zdrowia matki i dziecka.

Konkretne cele

Zbadanie interakcji MV matki i BCG oraz MV wczesnego niemowlęcia w odniesieniu do:

• wielkość odpowiedzi przeciwciał specyficznych dla odry u kobiet i dzieci
• odsetek dzieci z matczynymi przeciwciałami przeciwko odrze w czasie szczepienia przeciwko odrze
• miano wirusa po szczepieniu YF u dzieci
• ogólny stan zdrowia kobiet i dzieci

HIPOTEZY

• Podanie MV kobietom w wieku rozrodczym zwiększy odsetek dzieci, które zostaną zaszczepione w obecności matczynego przeciwciała przeciw odrze, zarówno w wieku 20 tygodni, jak i 9 miesięcy
• Podanie MV lub BCG kobietom w wieku rozrodczym zmniejszy miano wirusa u dziecka po szczepionce YF podanej w wieku 9 miesięcy
• Podanie MV lub BCG kobietom w wieku rozrodczym zmniejszy zachorowalność matek i dzieci na choroby zakaźne o 20%

METODY Badanie odbędzie się w Bandim Health Project (BHP), Bissau, Gwinea Bissau.

Badacze planują badanie czynnikowe 3 na 2 z randomizacją nieciężarnych kobiet w wieku rozrodczym do grupy MV, BCG lub placebo oraz randomizacją ich potomstwa (które zgodnie z zaleceniami otrzyma BCG po urodzeniu) do grupy z wczesnym MV lub bez wczesne MV w wieku 20 tygodni. Wszystkie dzieci otrzymają zalecane MV do 9 miesiąca życia.

Do badania zostanie włączonych 2400 niebędących w ciąży kobiet zakażonych wirusem HIV, które zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1:1 do jednego z trzech zastrzyków: BCG, MV lub placebo (sól fizjologiczna). Do obserwacji zostanie wybranych pierwszych 100 dzieci urodzonych przez matki z każdej z trzech grup, które dożyją 20. tygodnia życia. W ramach warstw szczepień matek (BCG, MV, placebo) zostaną one losowo przydzielone w stosunku 1:1 do wczesnego MV w 20. tygodniu lub placebo (sól fizjologiczna). W ten sposób powstanie w sumie 6 grup (A-F).

W wieku 9 miesięcy 20 dzieci w każdej grupie randomizowanej otrzyma szczepionkę przeciwko żółtej gorączce (YF), a następnie MV 5 dni później. Wszystkie pozostałe dzieci otrzymają szczepionkę MV i YF, gdy osiągną wiek 9 miesięcy.

Ustawienie:

System nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS) BHP obejmuje sześć dystryktów w stolicy Gwinei Bissau, w których przebywa około 100 000 osób. BHP śledzi wszystkie kobiety w wieku rozrodczym z comiesięcznymi wizytami w celu rejestracji nowych ciąż. Wszystkie dzieci objęte są co 4-miesięcznymi wizytami domowymi w celu wykrycia infekcji, hospitalizacji i szczepień. Wszystkie szczepienia wykonane w trzech ośrodkach zdrowia na badanym obszarze są dokumentowane przez BHP. Ponadto BHP monitoruje wszystkie konsultacje i przyjęcia w ośrodkach zdrowia oraz wszystkie konsultacje i przyjęcia pediatryczne w szpitalu państwowym.

Rekrutacja i randomizacja kobiet:

Kwalifikujące się kobiety zostaną zidentyfikowane przez BHP HDSS. Zostaną oni odwiedzeni w domu przez asystenta projektu, który wyjaśni przebieg badania. Jeśli są zainteresowani udziałem, zostaną poproszeni o przybycie do pobliskiego ośrodka zdrowia. Tutaj, po uzyskaniu świadomej ustnej i pisemnej zgody, zostanie pobrana próbka krwi i przebadana na obecność wirusa HIV. Jeśli wynik testu na obecność wirusa HIV jest pozytywny, przeszkolona pielęgniarka udzieli natychmiastowej porady, a kobieta zostanie skierowana do kliniki HIV, zgodnie z obecnymi standardami opieki. Zostanie wykonany test ciążowy z moczu. W przypadku negatywnego wyniku testu na obecność wirusa HIV i testu ciążowego zostanie przeprowadzony wywiad dotyczący czynników tła, w tym poprzednich szczepień. Na koniec kobieta zostanie wybrana losowo i potraktowana zgodnie z przydziałem.

Kontynuacja ciąży i zachorowań:

Kobiety będą obserwowane pod kątem ciąży. Wszystkie uczestniczące kobiety będą również objęte obserwacją chorobowości (konsultacje, hospitalizacje) na wywiadach co 2 miesiące oraz ciągłej dokumentacji hospitalizacji i konsultacji.

Próbki krwi matki:

Cała krew zostanie pobrana do probówek Na-Heparin. Wyjściowa próbka krwi: Wszystkim kobietom włączonym do badania zostanie pobrana próbka krwi przez nakłucie żyły na początku badania, w połączeniu z badaniem przesiewowym w kierunku HIV, tuż przed randomizacją.

Linia bazowa + 4-tygodniowa próbka krwi: Próbka krwi zostanie pobrana po 4 tygodniach od 30 kobiet z każdej grupy. Próbki te należy połączyć z próbką wyjściową w celu oceny poziomu przeciwciał specyficznych dla odry.

Dzieci:

Wszystkie dzieci będą uważnie obserwowane podczas comiesięcznych wizyt domowych, podczas których matka będzie zachęcana do przyprowadzania dziecka na zaplanowane szczepienia. W wieku 20 tygodni dzieci zostaną zaproszone do dalszej randomizacji.

Kryteria włączenia: Pierwszych 100 dzieci, które dożyją 20. tygodnia życia z każdej grupy włączonych matek i które otrzymały wszystkie zalecane szczepionki, trzecią szczepionkę pięciowalentną co najmniej 6 tygodni wcześniej, kwalifikuje się do dalszej randomizacji do badania.

Kryteria wykluczenia: Kryteria wykluczenia to brak otrzymania wszystkich zaplanowanych szczepionek, szczepionka pięciowalentna mniej niż 6 tygodni temu (w takim przypadku dzieci są proszone o ponowne zgłoszenie się po ukończeniu 6 tygodni) oraz jawna choroba (w takim przypadku zostaną skierowane na leczenie i zaproszenie na powtórkę, gdy dziecko wyzdrowieje).

Randomizacja dzieci:

Kwalifikujące się dzieci są identyfikowane podczas comiesięcznych wizyt domowych i proszone o przybycie do pobliskiego ośrodka zdrowia po południu. Tutaj, pod warunkiem zgody matki, zostaną one losowo przydzielone do wczesnej MV lub placebo (sól fizjologiczna).

Próbki krwi dziecka:

Cała krew zostanie pobrana do probówek Na-Heparin. Grupa specyficzna dla odry: N=30 z każdej z grup A-F: 2 ml próbki krwi zostaną pobrane na początku badania (w wieku 20 tygodni lub 9 miesięcy), a druga próbka 2 ml zostanie pobrana w 9 miesiącu wieku (pierwsze krwawienie nastąpiło w wieku 20 tygodni) lub 18 tygodni po 9-miesięcznym szczepieniu (pierwsze krwawienie nastąpiło w wieku 9 miesięcy) w celu oceny poziomu przeciwciał swoistych dla odry.

Ramię z efektem nieswoistym: N=20 z każdej z grup A-F: Dzieci otrzymają szczepionkę YF w wieku 9 miesięcy, próbka krwi zostanie pobrana tuż przed, a druga próbka zostanie pobrana 5 dni później w celu oceny wiremii YF.

Monitorowanie zachorowalności i śmiertelności dzieci:

300 dzieci włączonych do części badania dotyczącej szczepienia dzieci, jak również inne dzieci urodzone przez 2400 kobiet włączonych do badania dotyczącego szczepienia matek, będą obserwowane pod kątem zachorowalności i śmiertelności. Zbieranie danych odbywać się będzie na podstawie regularnych wizyt domowych HDSS, rejestracji konsultacji w badanym obszarze oraz rejestracji przyjęć na oddział pediatryczny szpitala krajowego.

Szczepienie i zaślepianie:

Szczepienie kobiet: Kobiety zostaną zaszczepione w prawe ramię. Administrator szczepionki będzie wiedział, co jest podawane, ale kobiety nie zostaną o tym poinformowane przed zakończeniem badania.

Szczepienie dzieci: Szczepionki MV i YF będą podawane podskórnie zgodnie z zaleceniami krajowymi. Placebo dla MV w 20 tygodniu będzie solą fizjologiczną, podawaną podskórnie w tej samej objętości co MV.

Analiza próbek krwi:

Próbki krwi zostaną przeanalizowane we współpracy z naszymi międzynarodowymi kolegami.

Przeciwciała przeciw odrze: zostaną przeanalizowane całkowite i swoiste dla odry poziomy immunoglobulin G (IgG).

Odpowiedź na szczepienie YF: Dzieci otrzymają pojedynczą dawkę szczepionki YF. Próbka krwi zostanie pobrana 5 dni później i przebadana pod kątem miana wirusa żółtej febry.

Analiza statystyczna i wielkość próby:

Dane dotyczące zachorowalności matek i dzieci zostaną przeanalizowane w ramach standardowej analizy przeżycia w celu uzyskania danych dotyczących czasu do wystąpienia zdarzenia w celu porównania potencjalnych skutków różnicowych według przydziału szczepień. W analizie uwzględnione zostaną inne możliwe interwencje lub zdarzenia, kampanie lub epidemie, występujące w okresie obserwacji.

Wielkość próby badawczej 2400 kobiet opiera się na przewidywanych wskaźnikach porodów w okolicy. Na podstawie danych spisowych z BHP roczna częstość nowych porodów u kobiet z jednym dzieckiem w wieku 12 miesięcy wyniesie około 15%. W związku z tym, przy kohorcie 2400 zarejestrowanych kobiet, oczekuje się, że zarejestruje się > 300 porodów w 5-10 trymestrze ciąży po rozpoczęciu rejestracji.