Behandling med Tucatinib hos patienter med en isolerad hjärnprogression av en metastaserad bröstcancer (InTTercePT)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder ≥18;
2. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1;
3. Histologiskt bekräftad HER2-positiv bröstcancer, med HER2-positiv definierad av in situ hybridisering (ISH), immunhistokemi (IHC), eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) metodik;
4. Dokumenterad isolerad hjärnprogression (definierad som nya eller progressiva hjärnmetastaser med stabil eller svarande systemisk sjukdom) under behandling med pertuzumab och trastuzumab (med eller utan taxan) för metastaserande sjukdom (Det finns ingen gräns för antalet och storleken av hjärnmetastaser);
5. Fullständig lokal behandling av hjärnprogression (kirurgi och/eller strålbehandling) bör ha avslutats högst 12 veckor före inkluderingen och det finns ingen klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi enligt utredarens uppfattning;
6. Kan genomgå MR-skanning av hjärnan;
7. Normal njurfunktion: kreatinin <1,5 x övre normalgräns (ULN);
8. Adekvat leverfunktion: totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN (såvida inte Gilberts syndrom är dokumenterat); aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 ULN (≤5 ULN i närvaro av levermetastaser);
9. Normal hematologisk funktion: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; trombocytantal ≥100 x 109/L; och hemoglobin >9,0 g/dL;

10. Tillräckliga hjärtfunktioner, inklusive:

    • 12 elektrokardiogram (EKG) med normal spårning eller icke-kliniskt signifikanta förändringar som inte kräver medicinsk intervention
    • QT/korrigerat QT-intervall (QTc) ≤470 msek för kvinna och ≤450 msek för män (medelvärde av replikatvärden, korrigering per institutionell standard) på EKG vid screeningbesöket och en normal kalemi
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
    • Ingen historia av Torsades de Pointes eller andra symtomatiska QTc-avvikelser
11. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi eller kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE version 5.0 Grad 1 eller till baslinjen (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande);
12. Stabil dos av steroider vid tidpunkten för registreringen;
13. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (blod- eller urintest) inom 14 dagar före inkluderingen;
14. Kvinnor i fertil ålder och manliga patienter måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela försökets deltagande och upp till 7 månader efter avslutad behandling/terapi (association av trastuzumab, pertuzumab +/- tucatinib). Hormonella preventivmedel såsom p-piller, plåster, implantat eller injektioner är inte tillåtna hos patienter som är hormonreceptorpositiva;
15. Patienten måste ha undertecknat ett skriftligt informerat samtycke före eventuella prövningsspecifika procedurer. När patienten är fysiskt oförmögen att ge sitt skriftliga samtycke kan en betrodd person efter eget val, oberoende av utredaren eller sponsorn, skriftligen bekräfta patientens samtycke;
16. Patienter anslutna till socialförsäkringssystemet (eller motsvarande);
17. Patienten måste vara villig och kunna följa protokollet under hela prövningen inklusive schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Radiologisk extrakraniell progression under behandling med pertuzumab och trastuzumab, vid tidpunkten för inskrivningen. Den systemiska sjukdomen måste vara stabil eller svara vid tidpunkten för inskrivningen;
2. Beprövad leptomeningeal sjukdom;
3. Eventuell progressiv hjärnskada mellan slutförandet av den lokala hjärnbehandlingen och inskrivningen;
4. Dåligt kontrollerade anfall (mer än 1/vecka);
5. Kliniskt signifikant hjärt- och lungsjukdom;
6. Används av en stark cytokrom P450 (CYP)2C8-hämmare inom 5 halveringstider av hämmaren, eller användning av en stark CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare inom 5 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Användning av känsliga CYP3A-substrat bör undvikas en vecka före inskrivning och under studiebehandling
7. Tidigare behandling med en tyrosinkinashämmare;
8. Bärare av hepatit B eller hepatit C eller har annan känd kronisk leversjukdom;
9. Positivt för humant immunbristvirus (HIV);
10. Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot tucatinib eller föreningar som är kemiskt eller/och biologiskt liknande eller någon komponent i dess formulering;
11. Historik av någon annan cancer (förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen) såvida inte patienten har varit i remission och avstängd all annan cancerbehandling i minst 3 år;
12. Gravida kvinnor eller kvinnor som ammar;
13. Oförmåga att svälja tabletter eller betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra adekvat oral absorption av mediciner;
14. Person som är frihetsberövad eller under skyddande vårdnad eller förmyndarskap eller oförmögen att ge informerat samtycke;
15. Deltagande i en annan terapeutisk prövning inom 30 dagar innan behandling med tucatinib påbörjas.