Behandlung mit Tucatinib bei Patienten mit isolierter Hirnprogression eines metastasierten Brustkrebses (InTTercePT)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥18;
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1;
3. Histologisch bestätigter HER2-positiver Brustkrebs, wobei HER2-positiv durch In-situ-Hybridisierung (ISH), Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) definiert wurde;
4. Dokumentierte isolierte Hirnprogression (definiert als neue oder fortschreitende Hirnmetastasen mit stabiler oder ansprechender systemischer Erkrankung) unter Pertuzumab- und Trastuzumab-Behandlung (mit oder ohne Taxan) bei metastasierender Erkrankung (Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl und Größe der Hirnmetastasen);
5. Eine vollständige lokale Behandlung der Hirnprogression (Operation und/oder Strahlentherapie) sollte nicht länger als 12 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen sein und es besteht nach Ansicht des Prüfarztes keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit lokaler Therapie.
6. Kann sich einer MRT-Untersuchung des Gehirns unterziehen;
7. Normale Nierenfunktion: Kreatinin <1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
8. Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​ULN (sofern kein dokumentiertes Gilbert-Syndrom vorliegt); Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 ULN (≤5 ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen);
9. Normale hämatologische Funktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥100 x 10⁹/L; und Hämoglobin ≥9,0 g/dl;

10. Angemessene Herzfunktionen, einschließlich:

    • 12-Kanal-Elektrokardiogramme (EKG) mit normaler Verlaufskurve oder nicht klinisch signifikanten Veränderungen, die keinen medizinischen Eingriff erfordern
    • QT/korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≤470 ms für Frauen und ≤450 ms für Männer (Mittelwert der Wiederholungswerte, Korrektur gemäß institutionellem Standard) im EKG beim Screening-Besuch und eine normale Kaliämie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
    • Keine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen symptomatischen QTc-Anomalien
11. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad 1 oder auf den Ausgangswert (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden);
12. Stabile Steroiddosis zum Zeitpunkt der Einschreibung;
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest (Blut- oder Urintest) vorliegen;
14. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen einer adäquaten Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 7 Monate nach Abschluss der Behandlung/Therapie zustimmen (Zusammenhang von Trastuzumab, Pertuzumab +/- Tucatinib). Hormonelle Verhütungsmittel wie Antibabypillen, Pflaster, Implantate oder Injektionen sind bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor nicht erlaubt;
15. Der Patient muss vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben haben. Wenn der Patient körperlich nicht in der Lage ist, seine schriftliche Einwilligung zu erteilen, kann eine Vertrauensperson seiner Wahl, unabhängig vom Prüfer oder Sponsor, die Einwilligung des Patienten schriftlich bestätigen;
16. Patienten, die dem Sozialversicherungssystem (oder einem gleichwertigen System) angeschlossen sind;
17. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungsplan, Labortests und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen.

Ausschlusskriterien:

1. Radiologische extrakranielle Progression unter Pertuzumab- und Trastuzumab-Behandlung zum Zeitpunkt der Aufnahme. Die systemische Erkrankung muss zum Zeitpunkt der Einschreibung stabil sein oder darauf ansprechen;
2. Nachgewiesene leptomeningeale Erkrankung;
3. Jede fortschreitende Hirnläsion zwischen dem Abschluss der lokalen Behandlung des Gehirns und der Einschreibung;
4. Schlecht kontrollierte Anfälle (mehr als 1/Woche);
5. Klinisch signifikante Herz-Lungen-Erkrankung;
6. Verwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)2C8-Inhibitors innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors oder Verwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktors innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Verwendung empfindlicher CYP3A-Substrate sollte eine Woche vor der Einschreibung und während der Studienbehandlung vermieden werden
7. Vorherige Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor;
8. Träger von Hepatitis B oder Hepatitis C oder mit einer anderen bekannten chronischen Lebererkrankung;
9. Positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV);
10. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen Tucatinib oder chemisch oder/und biologisch ähnliche Verbindungen oder einen Bestandteil seiner Formulierung;
11. Anamnese einer anderen Krebserkrankung (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, der Patient befindet sich seit mindestens 3 Jahren in Remission und hat keine andere Krebstherapie mehr erhalten;
12. Schwangere oder stillende Frauen;
13. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die eine ausreichende orale Aufnahme von Medikamenten verhindern würde;
14. Person, der die Freiheit entzogen ist, die sich in Schutzhaft oder Vormundschaft befindet oder nicht in der Lage ist, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen;
15. Teilnahme an einer anderen Therapiestudie innerhalb der 30 Tage vor Beginn der Tucatinib-Behandlung.