Behandling med Tucatinib hos patienter med en isoleret hjerneprogression af en metastatisk brystkræft (InTTercePT)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, Alder ≥18;
2. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1;
3. Histologisk bekræftet HER2 positiv brystcancer, med HER2 positiv defineret ved in situ hybridisering (ISH), immunhistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) metodologi;
4. Dokumenteret isoleret hjerneprogression (defineret som nye eller progressive hjernemetastaser med stabil eller reagerende systemisk sygdom) under pertuzumab og trastuzumab behandling (med eller uden taxan) for metastatisk sygdom (Der er ingen grænse for antallet og størrelsen af ​​hjernemetastaser);
5. Fuldstændig lokal behandling af hjerneprogression (kirurgi og/eller strålebehandling) bør ikke være afsluttet mere end 12 uger før inklusion, og der er ingen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter investigators mening;
6. i stand til at gennemgå MR-scanning af hjernen;
7. Normal nyrefunktion: kreatinin <1,5 x øvre normalgrænse (ULN);
8. Tilstrækkelig leverfunktion: total bilirubin ≤1,5 ​​ULN (medmindre det er dokumenteret Gilberts syndrom); aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 ULN (≤5 ULN i nærvær af levermetastaser);
9. Normal hæmatologisk funktion: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; trombocyttal ≥100 x 109/L; og hæmoglobin ≥9,0 g/dL;

10. Tilstrækkelige hjertefunktioner, herunder:

    • 12 elektrokardiogrammer (EKG) med normal sporing eller ikke-klinisk signifikante ændringer, der ikke kræver medicinsk intervention
    • QT/korrigeret QT-interval (QTc) ≤470 msek for kvinde og ≤450 msek for mænd (gennemsnit af replikatværdier, korrektion pr. institutionel standard) på EKG ved screeningsbesøget og en normal kaliæmi
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
    • Ingen historie med Torsades de Pointes eller andre symptomatiske QTc-abnormiteter
11. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE version 5.0 Grad 1 eller til baseline (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn);
12. Stabil dosis af steroider på tidspunktet for tilmelding;
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (blod- eller urinprøve) inden for 14 dage før inklusion;
14. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention under forsøgets deltagelse og op til 7 måneder efter afsluttet behandling/terapi (associering af trastuzumab, pertuzumab +/- tucatinib). Hormonelle præventionsmidler såsom p-piller, plastre, implantater eller injektioner er ikke tilladt hos patienter, der er hormonreceptor-positive;
15. Patienten skal have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle forsøgsspecifikke procedurer. Når patienten er fysisk ude af stand til at give sit skriftlige samtykke, kan en betroet person efter eget valg, uafhængig af investigator eller sponsor, skriftligt bekræfte patientens samtykke;
16. Patienter tilknyttet det sociale sikringssystem (eller tilsvarende);
17. Patienten skal være villig til og i stand til at overholde protokollen under forsøgets varighed, herunder planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieundersøgelser og undersøgelser inklusive opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Radiologisk ekstrakraniel progression under pertuzumab- og trastuzumab-behandling på tidspunktet for tilmelding. Den systemiske sygdom skal være stabil eller reagere på indskrivningstidspunktet;
2. Påvist leptomeningeal sygdom;
3. Enhver progressiv hjernelæsion mellem hjernens lokale behandlingsafslutning og tilmeldingen;
4. Dårligt kontrollerede anfald (mere end 1/uge);
5. Klinisk signifikant kardiopulmonal sygdom;
6. Anvendes af en stærk cytokrom P450 (CYP)2C8-hæmmer inden for 5 halveringstider af hæmmeren, eller brug af en stærk CYP3A4- eller CYP2C8-inducer inden for 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Brug af følsomme CYP3A-substrater bør undgås en uge før optagelse og under undersøgelsesbehandling
7. Tidligere behandling med en tyrosinkinasehæmmer;
8. Bærere af hepatitis B eller hepatitis C eller har andre kendte kroniske leversygdomme;
9. Positiv for human immundefektvirus (HIV);
10. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for tucatinib eller forbindelser, der er kemisk eller/og biologisk lignende eller enhver komponent i dets formulering;
11. Anamnese med enhver anden cancer (undtagen ikke-melanom hudcancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre patienten har været i remission og har været ude af al anden cancerbehandling i mindst 3 år;
12. Gravide kvinder eller kvinder, der ammer;
13. Manglende evne til at sluge tabletter eller betydelig mave-tarmsygdom, som ville udelukke tilstrækkelig oral absorption af medicin;
14. Person, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende varetægt eller værgemål eller ude af stand til at give informeret samtykke;
15. Deltagelse i et andet terapeutisk forsøg inden for de 30 dage før påbegyndelse af tucatinib-behandling.