Trattamento con tucatinib in pazienti con una progressione cerebrale isolata di un carcinoma mammario metastatico (InTTercePT)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, Età ≥18;
2. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1;
3. Carcinoma mammario HER2 positivo confermato istologicamente, con HER2 positivo definito mediante metodologia di ibridazione in situ (ISH), immunoistochimica (IHC) o ibridazione in situ fluorescente (FISH);
4. Progressione cerebrale isolata documentata (definita come metastasi cerebrali nuove o progressive con malattia sistemica stabile o rispondente) durante il trattamento con pertuzumab e trastuzumab (con o senza taxano) per malattia metastatica (non vi è limite al numero e alle dimensioni delle metastasi cerebrali);
5. Il trattamento locale completo della progressione cerebrale (chirurgia e/o radioterapia) deve essere stato completato non più di 12 settimane prima dell'inclusione e secondo l'opinione dello sperimentatore non vi è alcuna indicazione clinica per un ritrattamento immediato con terapia locale;
6. In grado di sottoporsi a scansione MRI del cervello;
7. Funzionalità renale normale: creatinina <1,5 x limite superiore della norma (ULN);
8. Adeguata funzionalità epatica: bilirubina totale ≤1,5 ​​ULN (a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert); aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 ULN (≤5 ULN in presenza di metastasi epatiche);
9. Funzione ematologica normale: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; conta piastrinica ≥100 x 10⁹/L; ed emoglobina ≥9,0 g/dL;

10. Adeguate funzioni cardiache, tra cui:

    • 12 Elettrocardiogrammi al piombo (ECG) con tracciato normale o alterazioni non clinicamente significative che non richiedono intervento medico
    • QT/Intervallo QT corretto (QTc) ≤470 msec per le donne e ≤450 msec per gli uomini (media dei valori replicati, correzione secondo lo standard istituzionale) sull'ECG alla visita di screening e una normale kaliemia
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%
    • Nessuna storia di torsioni di punta o altre anomalie QTc sintomatiche
11. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche a NCI CTCAE versione 5.0 Grado 1 o al basale (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore);
12. Dose stabile di steroidi al momento dell'arruolamento;
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (analisi del sangue o delle urine) entro 14 giorni prima dell'inclusione;
14. Le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e fino a 7 mesi dopo il completamento del trattamento/terapia (associazione di trastuzumab, pertuzumab +/- tucatinib). I contraccettivi ormonali come pillole anticoncezionali, cerotti, impianti o iniezioni non sono consentiti nei pazienti che sono positivi ai recettori ormonali;
15. Il paziente deve aver firmato un modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Quando il paziente non è fisicamente in grado di dare il proprio consenso scritto, una persona di fiducia di sua scelta, indipendente dallo sperimentatore o dallo sponsor, può confermare per iscritto il consenso del paziente;
16. Pazienti iscritti al sistema previdenziale (o equivalente);
17. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Progressione extracranica radiologica durante il trattamento con pertuzumab e trastuzumab, al momento dell'arruolamento. La malattia sistemica deve essere stabile o rispondente al momento dell'arruolamento;
2. Malattia leptomeningea comprovata;
3. Qualsiasi lesione cerebrale progressiva tra il completamento del trattamento locale cerebrale e l'arruolamento;
4. Convulsioni scarsamente controllate (più di 1/settimana);
5. malattia cardiopolmonare clinicamente significativa;
6. Uso di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)2C8 entro 5 emivite dell'inibitore o uso di un forte induttore del CYP3A4 o CYP2C8 entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di substrati sensibili del CYP3A deve essere evitato una settimana prima dell'arruolamento e durante il trattamento in studio
7. Precedente trattamento con un inibitore della tirosina chinasi;
8. Portatori di epatite B o epatite C o con altra malattia epatica cronica nota;
9. Positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
10. Ipersensibilità grave precedente nota a tucatinib o composti chimicamente e/e biologicamente simili o qualsiasi componente nella sua formulazione;
11. Anamnesi di qualsiasi altro tumore (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma in situ della cervice) a meno che il paziente non sia in remissione e abbia interrotto qualsiasi altra terapia antitumorale da almeno 3 anni;
12. Donne incinte o che allattano;
13. Incapacità di deglutire compresse o malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'adeguato assorbimento orale dei farmaci;
14. Persona privata della libertà o sotto custodia cautelare o tutela o incapace di dare il consenso informato;
15. Partecipazione a un altro studio terapeutico nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento con tucatinib.