Behandeling met Tucatinib bij patiënten met een geïsoleerde hersenprogressie van uitgezaaide borstkanker (InTTercePT)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥18;
2. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1;
3. Histologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker, met HER2-positief gedefinieerd door in situ hybridisatie (ISH), immunohistochemie (IHC) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) methodologie;
4. Gedocumenteerde geïsoleerde hersenprogressie (gedefinieerd als nieuwe of progressieve hersenmetastasen met stabiele of reagerende systemische ziekte) onder behandeling met pertuzumab en trastuzumab (met of zonder taxaan) voor gemetastaseerde ziekte (er is geen limiet aan het aantal en de grootte van hersenmetastasen);
5. Volledige lokale behandeling van hersenprogressie (chirurgie en/of radiotherapie) mag niet later dan 12 weken voor inclusie zijn voltooid en er is naar de mening van de onderzoeker geen klinische indicatie voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie;
6. MRI-scan van de hersenen kunnen ondergaan;
7. Normale nierfunctie: creatinine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN);
8. Adequate leverfunctie: totaal bilirubine ≤1,5 ​​ULN (tenzij gedocumenteerd syndroom van Gilbert); aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 ULN (≤5 ULN in aanwezigheid van levermetastasen);
9. Normale hematologische functie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; aantal bloedplaatjes ≥100 x 10⁹/L; en hemoglobine ≥9,0 g/dl;

10. Adequate hartfuncties, waaronder:

    • 12 Lead elektrocardiogrammen (ECG) met normale tracering of niet-klinisch significante veranderingen die geen medische tussenkomst vereisen
    • QT/gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≤470 msec voor vrouwen en ≤450 msec voor mannen (gemiddelde van gerepliceerde waarden, correctie volgens instellingsstandaard) op het ECG bij het screeningsbezoek en een normale kaliëmie
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%
    • Geen voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere symptomatische QTc-afwijkingen
11. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische ingrepen naar NCI CTCAE versie 5.0 Graad 1 of naar baseline (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd);
12. Stabiele dosis steroïden op het moment van inschrijving;
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan opname een negatieve zwangerschapstest (bloed- of urinetest) ondergaan;
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van deelname aan de studie en tot 7 maanden na voltooiing van de behandeling/therapie (combinatie van trastuzumab, pertuzumab +/- tucatinib). Hormonale anticonceptiva zoals anticonceptiepillen, pleisters, implantaten of injecties zijn niet toegestaan ​​bij patiënten die hormoonreceptorpositief zijn;
15. De patiënt moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend voorafgaand aan eventuele onderzoeksspecifieke procedures. Wanneer de patiënt fysiek niet in staat is om schriftelijke toestemming te geven, kan een vertrouwenspersoon naar keuze, onafhankelijk van de onderzoeker of de opdrachtgever, de schriftelijke toestemming van de patiënt bevestigen;
16. Patiënten aangesloten bij de sociale zekerheid (of gelijkwaardig);
17. De patiënt moet bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en onderzoeken inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Radiologische extracraniale progressie onder behandeling met pertuzumab en trastuzumab, op het moment van inschrijving. De systemische ziekte moet stabiel zijn of reageren op het moment van inschrijving;
2. Bewezen leptomeningeale ziekte;
3. Elke progressieve hersenlaesie tussen de voltooiing van de lokale behandeling van de hersenen en de inschrijving;
4. Slecht gecontroleerde aanvallen (meer dan 1/week);
5. Klinisch significante cardiopulmonale ziekte;
6. Gebruik van een sterke cytochroom P450 (CYP)2C8-remmer binnen 5 halfwaardetijden van de remmer, of gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het gebruik van gevoelige CYP3A-substraten moet een week vóór inschrijving en tijdens de studiebehandeling worden vermeden
7. Eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer;
8. Dragers van Hepatitis B of Hepatitis C of een andere bekende chronische leveraandoening hebben;
9. Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv);
10. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor tucatinib of verbindingen die chemisch en/of biologisch vergelijkbaar zijn of een component in de formulering ervan;
11. Voorgeschiedenis van enige andere vorm van kanker (behalve niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de cervix), tenzij de patiënt in remissie is en gedurende ten minste 3 jaar geen andere kankertherapie heeft ondergaan;
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
13. Onvermogen om tabletten door te slikken of een ernstige gastro-intestinale aandoening die de adequate orale absorptie van medicijnen zou verhinderen;
14. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder curatele of curatele staat of niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven;
15. Deelname aan een ander therapeutisch onderzoek binnen de 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met tucatinib.