Léčba tucatinibem u pacientek s izolovanou progresí mozku metastatického karcinomu prsu (InTTercePT)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk ≥18;
2. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-1;
3. Histologicky potvrzený HER2 pozitivní karcinom prsu, s HER2 pozitivním definovaným metodou in situ hybridizace (ISH), imunohistochemie (IHC) nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH);
4. Zdokumentovaná izolovaná progrese mozku (definovaná jako nové nebo progresivní mozkové metastázy se stabilním nebo odpovídajícím systémovým onemocněním) při léčbě pertuzumabem a trastuzumabem (s taxanem nebo bez něj) pro metastatické onemocnění (Neexistuje žádné omezení počtu a velikosti mozkových metastáz);
5. Kompletní lokální léčba progrese mozku (chirurgie a/nebo radiační terapie) by měla být dokončena ne více než 12 týdnů před zařazením a podle názoru zkoušejícího neexistuje žádná klinická indikace k okamžitému přeléčení lokální terapií;
6. Schopný podstoupit MRI skenování mozku;
7. Normální funkce ledvin: kreatinin <1,5 x horní hranice normálu (ULN);
8. Přiměřená funkce jater: celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (pokud není dokumentován Gilbertův syndrom); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 ULN (≤5 ULN v přítomnosti jaterních metastáz);
9. Normální hematologická funkce: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; počet krevních destiček ≥100 x 10⁹/l; a hemoglobin >9,0 g/dl;

10. Přiměřené srdeční funkce, včetně:

    • 12 svodové elektrokardiogramy (EKG) s normálním průběhem nebo neklinicky významnými změnami, které nevyžadují lékařský zásah
    • QT/korigovaný QT interval (QTc) ≤ 470 ms pro ženy a ≤ 450 ms pro muže (průměr replikovaných hodnot, korekce podle institucionálního standardu) na EKG při screeningové návštěvě a normální kalémie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
    • Torsades de Pointes nebo jiná symptomatická QTc abnormalita v anamnéze
11. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího);
12. Stabilní dávka steroidů v době zařazení;
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (krevní nebo močový test) do 14 dnů před zařazením;
14. Ženy ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a až 7 měsíců po ukončení léčby/terapie (spojení trastuzumab, pertuzumab +/- tucatinib). Hormonální antikoncepce, jako jsou antikoncepční pilulky, náplasti, implantáty nebo injekce, nejsou povoleny u pacientek, které jsou pozitivní na hormonální receptory;
15. Pacient musí podepsat písemný formulář informovaného souhlasu před jakýmkoli specifickým postupem ve studii. Není-li pacient fyzicky schopen dát svůj písemný souhlas, může důvěryhodná osoba, kterou si zvolí, nezávislá na zkoušejícím nebo zadavateli, písemně potvrdit souhlas pacienta;
16. Pacienti přidružení k systému sociálního zabezpečení (nebo ekvivalentu);
17. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, plánu léčby, laboratorních testů a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Radiologická extrakraniální progrese při léčbě pertuzumabem a trastuzumabem v době zařazení. Systémové onemocnění musí být stabilní nebo reagovat v době zařazení;
2. Prokázané leptomeningeální onemocnění;
3. Jakákoli progresivní mozková léze mezi dokončením lokální léčby mozku a zařazením do studie;
4. Špatně kontrolované záchvaty (více než 1/týden);
5. Klinicky významné kardiopulmonální onemocnění;
6. Použití silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)2C8 během 5 poločasů inhibitoru nebo použití silného induktoru CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Týden před zařazením do studie a během léčby je třeba se vyhnout použití citlivých substrátů CYP3A
7. Předchozí léčba inhibitorem tyrosinkinázy;
8. Nosiči hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo mají jiné známé chronické onemocnění jater;
9. Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV);
10. Známá předchozí těžká přecitlivělost na tucatinib nebo sloučeniny chemicky a/nebo biologicky podobné nebo na kteroukoli složku v jeho formulaci;
11. Anamnéza jakéhokoli jiného karcinomu (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ), pokud pacient nebyl v remisi a bez jakékoli jiné léčby rakoviny po dobu alespoň 3 let;
12. Těhotné ženy nebo ženy, které kojí;
13. Neschopnost spolknout tablety nebo závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků;
14. Osoba zbavená svobody nebo v ochranné vazbě nebo opatrovnictví nebo neschopná dát informovaný souhlas;
15. Účast v další terapeutické studii během 30 dnů před zahájením léčby tucatinibem.