Лечение тукатинибом пациентов с изолированным прогрессированием метастатического рака молочной железы в головной мозг (InTTercePT)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет;
2. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1;
3. Гистологически подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы с HER2-положительным результатом, определенным методом гибридизации in situ (ISH), иммуногистохимии (IHC) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH);
4. Задокументированное изолированное прогрессирование в головном мозге (определяемое как новые или прогрессирующие метастазы в головной мозг со стабильным или ответным системным заболеванием) при лечении пертузумабом и трастузумабом (с таксаном или без него) по поводу метастатического заболевания (количество и размер метастазов в головной мозг не ограничены);
5. Полное местное лечение прогрессирования головного мозга (хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия) должно было быть завершено не более чем за 12 недель до включения, и, по мнению исследователя, нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией;
6. Возможность пройти МРТ головного мозга;
7. Нормальная функция почек: креатинин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН);
8. Адекватная функция печени: общий билирубин ≤1,5 ​​ВГН (за исключением документально подтвержденного синдрома Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 ВГН (≤5 ВГН при наличии метастазов в печень);
9. Нормальная гематологическая функция: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10⁹/л; количество тромбоцитов ≥100 x 10⁹/л; и гемоглобин ≥9,0 г/дл;

10. Адекватные функции сердца, в том числе:

    • 12 Электрокардиограммы отведений (ЭКГ) с нормальной записью или не клинически значимыми изменениями, не требующими медицинского вмешательства
    • QT/скорректированный интервал QT (QTc) ≤470 мс для женщин и ≤450 мс для мужчин (среднее значение повторных значений, коррекция в соответствии с установленным стандартом) на ЭКГ при скрининговом визите и нормальная калиемия
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%
    • Отсутствие в анамнезе пируэтной тахикардии или других симптоматических аномалий QTc
11. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур до NCI CTCAE версии 5.0 Grade 1 или до исходного уровня (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя);
12. Стабильная доза стероидов на момент зачисления;
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (анализ крови или мочи) в течение 14 дней до включения;
14. Женщины детородного возраста и пациенты-мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и до 7 месяцев после завершения лечения/терапии (сочетание трастузумаб, пертузумаб +/- тукатиниб). Гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные таблетки, пластыри, имплантаты или инъекции, не разрешены пациентам с положительным результатом на гормональные рецепторы;
15. Пациент должен подписать письменную форму информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Когда пациент физически не в состоянии дать свое письменное согласие, доверенное лицо по его выбору, независимое от исследователя или спонсора, может письменно подтвердить согласие пациента;
16. Пациенты, связанные с системой социального обеспечения (или эквивалентной);
17. Пациент должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Рентгенологическое экстракраниальное прогрессирование при лечении пертузумабом и трастузумабом на момент включения. Системное заболевание должно быть стабильным или отвечать на запросы во время регистрации;
2. Подтвержденная лептоменингеальная болезнь;
3. Любое прогрессирующее поражение головного мозга между завершением местного лечения головного мозга и включением в исследование;
4. Плохо контролируемые приступы (более 1 раза в неделю);
5. Клинически значимое сердечно-легочное заболевание;
6. Использование сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP)2C8 в течение 5 периодов полувыведения ингибитора или использование сильного индуктора CYP3A4 или CYP2C8 в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. Следует избегать использования чувствительных субстратов CYP3A за неделю до включения в исследование и во время исследуемого лечения.
7. Предшествующее лечение ингибитором тирозинкиназы;
8. Носители гепатита В или гепатита С или другие известные хронические заболевания печени;
9. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
10. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к тукатинибу или соединениям, химически и/или биологически подобным, или любому компоненту в его составе;
11. История любого другого рака (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), если только пациент не находился в состоянии ремиссии и не принимал все другие противораковые препараты в течение как минимум 3 лет;
12. Беременные женщины или женщины, кормящие грудью;
13. Неспособность глотать таблетки или серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств;
14. Лицо, лишенное свободы или находящееся под защитой или попечительством, или неспособное дать информированное согласие;
15. Участие в другом терапевтическом исследовании в течение 30 дней до начала лечения тукатинибом.