Effekt av Dapagliflozin vs Sitagliptin på ackumulering av leverfett och kroppssammansättning hos patienter med diabetes mellitus och levertransplantation (Dapa-LiT)

För att studera effekten av dapagliflozin vs sitagliptin på ackumulering av leverfett hos patienter med diabetes och levertransplantation Material och metoder Etiska överväganden Försöksprotokollet kommer att överlämnas till Medantas etiska kommittéer för godkännande. Försöket kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen och riktlinjerna för god klinisk praxis. Alla patienter kommer att få skriftligt informerat samtycke innan deltagande. Försöket kommer att registreras på clinicaltrials.gov.

Patienter och studieområde Totalt 100 patienter kommer att registreras för studien. Patienter i följd som genomgår levertransplantation och går på poliklinisk avdelning för endokrinologi och diabetes för behandling av diabetes mellitus kommer att registreras. Diabetes mellitus kommer att omfatta både typ 2-diabetes före transplantation samt nyuppkomna diabetes efter transplantation (NODAT).

Statistisk analysplan:

Analysen kommer att innefatta profilering av patienter på olika demografiska, kliniska och laboratorieparametrar etc. Kvantitativ data kommer att presenteras i termer av medelvärden och standardavvikelse och kvalitativa/kategoriska data kommer att presenteras som absoluta tal och proportioner. Korstabulering kommer att genereras och chi square test kommer att användas för testning av association. Student t-test kommer att användas för jämförelse av kvantitativa utfallsparametrar och standard normalavvikelsetest för proportioner. P-värde < 0,05 anses vara statistiskt signifikant. SPSS programvara kommer att användas för analys.

Behörighetskriterier Inklusionskriterier

1. Diagnos av diabetes (typ 2-diabetes före transplantation eller nystartad diabetes efter transplantation)
2. Insulinanvändning i minst 3 månader efter levertransplantation
3. Försökspersonerna måste ha en total insulindos på mer än eller lika med 0,3 U/kg/dag i minst 3 månader.
4. Body mass index (BMI) högre än eller lika med 18,5 kg/m2 Exklusionskriterier

1. Typ 1-diabetes 2. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, beräknat med ekvationen Chronic Kidney Disease - Epidemiology (CKD-EPI) 3. Leveraminotransferaser >3 gånger den övre gränsen för referensintervallet (övre normalgräns AST eller ALAT >=40 enheter/L) 4. Historik med återkommande urinvägar luftvägsinfektion 5. Historik eller aktuell akut eller kronisk pankreatit 6. Graviditet 7. Förekomst av stora kontraindikationer för magnetisk resonanstomografi (hjärtpacemakers, klaustrofobi, främmande kroppar och implanterad medicinsk utrustning med ferromagnetiska egenskaper).

Alla patienter kommer att randomiseras till en av följande interventionsgrupper: Sitagrupp (n = 50): patienter med diabetes mellitus som får flera doser insulin plus metformin 500 mg två gånger dagligen plus sitagliptin 100 mg en gång dagligen och Dapa-gruppen (n = 50) : patienter med diabetes mellitus som får flera doser insulin plus metformin 500 mg dagligen plus dapagliflozin 10 mg en gång dagligen. Glykemisk jämvikt kommer att upprätthållas mellan de två grupperna genom att justera insulindoserna och bibehålla fasteglukos, postprandialt glukos och glykerat hemoglobin (HbA1c) i enlighet med ADA 2021.

Bildåtergivning Leverfetthalt och bukspottkörtelfetthalt kommer att bedömas med magnetisk resonanstomografi (MRI) protondensitetsfettfraktion (PDFF) i början av studien och igen efter 12 månaders intervention. MRI-PDFF är en robust teknik för icke-invasiv kvantifiering av leverfett. Flera mänskliga studier har visat att denna metod exakt uppskattar PDFF i levern. Denna metod har visat sig vara både korrekt och reproducerbar. Utredare har validerat denna teknik för den indiska befolkningen och används redan i E-LIFT- och D-LIFT-försöken.

Kroppssammansättning med Dual Energy X-ray absorptiometri (DEXA) Kroppssammansättning kommer att bedömas av DEXA med hjälp av Hologic Horizon DXA System (USA) med Discovery programvara, version 12.3 (Bellingham, WA, USA). DEXA ger en snabb och icke-invasiv fettmassa, fettfri massa och bentäthet. DEXA anses vara referensmetoden för bedömning av kroppssammansättning i klinisk forskning. De DEXA-mätta kroppssammansättningsvariablerna som kommer att inkluderas för analys är vikt (kg), body mass index (BMI), total fettmassa (kg), android fettmassa (g), gynoid fettmassa (g), visceral fettvävnad (moms) massa (g), moms area (cm2) och buken subkutan fettvävnad (SAT) massa (g). Fetma kommer att definieras som BMI >25 kg/m2 i enlighet med Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer för Asien och Stillahavsområdet. Skelettmuskelmassaindex (SMI) kommer att vara den appendikulära skelettmuskeln dividerat med höjden i meter i kvadrat. Lågt appendikulärt skelettmassindex kommer att definieras som <7,0 kg/m2 för män och <5,4 kg/m2 för kvinnor, enligt konsensusrapport från Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS).

Analys av bioelektrisk impedans (BIA) Multi-frekvens bioelektrisk impedansanalys slutfördes med InBody 570 kroppssammansättningsanalysator (Biospace, Inc. Seoul, Korea). InBody 570 är en multifrekvensanalysator och delar upp kroppen i fem komponenter: två armar, två ben och en bål. Elektroderna är placerade under försökspersonens fötter på plattformen och på handflatorna och tummarna fästa vid handtagen på enheten. Ålder, längd och kön skrivs in manuellt efter att vikten bestämts av en skala placerad i enheten.

Laboratoriearbete Biokemiska parametrar kommer att inkludera fasteplasmaglukos, glykosylerat hemoglobin (HbA1C), lipidprofil, hemogram, njurfunktionstest (urea, kreatinin) och leverfunktionstest (totalt och fraktionerat bilirubin, alanintransaminas (ALT), aspartataminotransferas (AST) , gamma-glutamyl transpeptidas (GGT), totalt protein, albumin) före och efter interventionsperioden.

Slutpunkter och säkerhetsbedömningar Det primära effektmåttet kommer att vara förändringar från baslinjen i MRI-PDFF-bedömd fetthalt i lever och pankreas vid månad 12. De sekundära utfallsmåtten kommer att vara förändringar från baslinjen i leveraminotransferaser (AST, ALT och GGT) vid månad 12. Förändringar från baslinjen i kroppssammansättningsvariabler (vikt, BMI, kroppsfettprocent, visceral fettvävnad, skelettmuskelmassa och benmineralinnehåll ) vid månad 12. Effektvariabler kommer att inkludera andelen individer som behöver insulinbehandling vid månaderna 6 och 12, förändringar från baslinjen i HbA1c vid månaderna 6 och 12, och den procentuella förändringen från baslinjen i den totala dagliga insulindosen (genom att samla in den dagliga journalen den senaste veckan vid månaderna 6 och 12). Säkerhetsbedömningen kommer att inkludera biverkningar (AE), allvarliga AE (SAE), fysiska undersökningsfynd, vitala tecken och laboratorievärden. Biverkningar av särskilt intresse kommer att vara genitalinfektioner, urinvägsinfektioner, volymutarmning, frakturer, försämrad njurfunktion, hepatobiliära biverkningar, överkänslighet och kardiovaskulära biverkningar.

Studieresultat De primära utfallsmåtten är

1. Förändringar från baslinjen till månad 12 i fetthalten i levern och bukspottkörteln. De sekundära utfallsmåtten är

1. Förändring från baslinjen i kroppssammansättningsvariabler (kroppsvikt, BMI, kroppsfettprocent, visceral fettvävnad, skelettmuskelmassa och benmineralinnehåll) vid månad 12
2. Förändringar från baslinjen i leveraminotransferaser (AST, ALT och GGT)
3. Förändringar i effektvariabler (andel av individer som behöver insulinbehandling vid månaderna 6 och 12, förändringar från baslinjen i HbA1c vid månaderna 6 och 12, och den procentuella förändringen från baslinjen i den totala dagliga insulindosen vid månaderna 6 och 12).
4. Säkerhetsbedömning vid månader 3, 6, 9 och 12 (enligt beskrivning ovan).

Tabell 2. Säkerhetssammanfattning Karakteristik

>=1 biverkningar >=1 biverkningar relaterade till studieläkemedlet AE som leder till avbrytande av studien Biverkningar av särskilt intresse Genitalinfektion Urinvägsinfektion Nedsatt njurfunktion Frakturer Hypotension/uttorkning/hypovolemi Överkänslighet Kardiovaskulära händelser SAE >=1 SAE relaterade till studieläkemedel SAE som leder till studieavbrott Död