Efeito da Dapagliflozina vs Sitagliptina no Acúmulo de Gordura Hepática e Composição Corporal em Pacientes com Diabetes Mellitus e Transplante Hepático (Dapa-LiT)

Estudar o efeito de dapagliflozina versus sitagliptina no acúmulo de gordura hepática em pacientes com diabetes e transplante hepático Material e métodos Considerações éticas O protocolo do estudo será submetido aos comitês de ética da Medanta para aprovação. O estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas. Todos os pacientes receberão um consentimento informado por escrito antes da participação. O estudo será registrado em Clinicaltrials.gov.

Pacientes e área de estudo Um total de 100 pacientes serão incluídos no estudo. Serão inscritos pacientes consecutivos submetidos a transplante de fígado e atendidos no ambulatório do Departamento de Endocrinologia e Diabetes para tratamento do diabetes mellitus. O diabetes mellitus incluirá tanto o diabetes tipo 2 pré-transplante quanto o diabetes de início recente após o transplante (NODAT).

Plano de Análise Estatística:

A análise incluirá perfis de pacientes em diferentes parâmetros demográficos, clínicos e laboratoriais, etc. Os dados quantitativos serão apresentados em termos de média e desvio padrão e os dados qualitativos/categóricos serão apresentados como números absolutos e proporções. A tabulação cruzada será gerada e o teste do qui-quadrado será usado para testar a associação. O teste t de Student será utilizado para comparação dos parâmetros de resultados quantitativos e o teste de desvio normal padrão para proporções. P-valor < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. O software SPSS será usado para análise.

Critérios de elegibilidade Critérios de inclusão

1. Diagnóstico de diabetes (diabetes tipo 2 pré-transplante ou diabetes de início recente após transplante)
2. Uso de insulina por pelo menos 3 meses desde o transplante hepático
3. Os indivíduos devem estar recebendo uma dose total de insulina maior ou igual a 0,3 U/kg/dia por pelo menos 3 meses.
4. Índice de massa corporal (IMC) maior ou igual a 18,5 kg/m2 Critérios de exclusão

1. Diabetes tipo 1 2. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, calculado pela equação Doença Renal Crônica - Epidemiologia (CKD-EPI) 3. Aminotransferases hepáticas >3 vezes o limite superior do intervalo de referência (limite superior normal AST ou ALT >=40 unidades/L) 4. História de urina recorrente infecção do trato 5. História ou pancreatite aguda ou crônica atual 6. Gravidez 7. Presença de contra-indicações importantes para ressonância magnética (marcapassos cardíacos, claustrofobia, corpos estranhos e dispositivos médicos implantados com propriedades ferromagnéticas).

Todos os pacientes serão randomizados para um dos seguintes grupos de intervenção: Grupo Sita (n = 50): pacientes com diabetes mellitus recebendo múltiplas doses de insulina mais metformina 500 mg duas vezes ao dia mais sitagliptina 100 mg uma vez ao dia e grupo Dapa (n = 50) : pacientes com diabetes mellitus recebendo múltiplas doses de insulina mais metformina 500 mg por dia mais dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia. O equilíbrio glicêmico será mantido entre os dois grupos ajustando as doses de insulina e mantendo a meta de glicemia de jejum, glicose pós-prandial e hemoglobina glicada (HbA1c) de acordo com a ADA 2021.

Imagem O conteúdo de gordura hepática e o conteúdo de gordura pancreática serão avaliados por ressonância magnética (MRI) fração de gordura de densidade de prótons (PDFF) no início do estudo e novamente após 12 meses de intervenção. MRI-PDFF é uma técnica robusta para quantificação não invasiva de gordura hepática. Vários estudos em humanos mostraram que esse método estima com precisão o PDFF no fígado. Este método tem se mostrado preciso e reprodutível. Os investigadores validaram esta técnica para a população indiana e já é utilizada nos ensaios E-LIFT e D-LIFT.

Composição corporal por absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) A composição corporal será avaliada por DEXA usando o Hologic Horizon DXA System (EUA) com o software Discovery, versão 12.3 (Bellingham, WA, EUA). DEXA fornece uma massa gorda rápida e não invasiva, massa livre de gordura e densidade mineral óssea. DEXA é considerado o método de referência para avaliação da composição corporal em pesquisas clínicas. As variáveis ​​de composição corporal medidas por DEXA que serão incluídas para análise são peso (kg), índice de massa corporal (IMC), massa gorda total (kg), massa gorda andróide (g), massa gorda ginoide (g), tecido adiposo visceral (VAT) massa (g), área VAT (cm2) e massa de tecido adiposo subcutâneo abdominal (SAT) (g). A obesidade será definida como IMC >25 kg/m2 de acordo com as diretrizes da Ásia-Pacífico da Organização Mundial da Saúde (OMS). O índice de massa muscular esquelética (IMC) será o músculo esquelético apendicular dividido pela altura em metros ao quadrado. Baixo índice de massa esquelética apendicular será definido como <7,0 kg/m2 para homens e <5,4 kg/m2 para mulheres, de acordo com o Relatório de Consenso do Grupo de Trabalho Asiático para Sarcopenia (AWGS).

Análise de impedância bioelétrica (BIA) A análise de impedância bioelétrica de multifrequência foi concluída usando o analisador de composição corporal InBody 570 (Biospace, Inc. Seul, Coréia). O InBody 570 é um analisador multifrequencial e divide o corpo em cinco componentes: dois braços, duas pernas e um tronco. Os eletrodos estão situados abaixo dos pés do sujeito na plataforma e nas palmas das mãos e polegares ligados às alças do dispositivo. Idade, altura e sexo são inseridos manualmente após o peso ser determinado por uma balança posicionada no dispositivo.

Exames laboratoriais Os parâmetros bioquímicos incluirão glicose plasmática em jejum, hemoglobina glicosilada (HbA1C), perfil lipídico, hemograma, teste de função renal (ureia, creatinina) e teste de função hepática (bilirrubina total e fracionada, alanina transaminase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) , gama-glutamil transpeptidase (GGT), proteína total, albumina) antes e após o período de intervenção.

Pontos finais e avaliações de segurança O ponto final primário serão as alterações da linha de base no conteúdo de gordura hepática e pancreática avaliado por MRI-PDFF no mês 12. As medidas de resultados secundários serão as alterações da linha de base nas aminotransferases hepáticas (AST, ALT e GGT) no mês 12. Alterações da linha de base nas variáveis ​​de composição corporal (peso, IMC, percentual de gordura corporal, tecido adiposo visceral, massa muscular esquelética e conteúdo mineral ósseo ) no mês 12. As variáveis ​​de eficácia incluirão a proporção de indivíduos que necessitam de terapia com insulina nos meses 6 e 12, alterações da linha de base na HbA1c nos meses 6 e 12 e a alteração percentual da linha de base na dose diária total de insulina (coletando o registro diário da última semana nos meses 6 e 12). A avaliação de segurança incluirá eventos adversos (EAs), EAs graves (SAEs), resultados de exames físicos, sinais vitais e valores laboratoriais. EAs de interesse especial serão infecções genitais, infecções do trato urinário, depleção de volume, fraturas, piora da função renal, EAs hepatobiliares, hipersensibilidade e EAs cardiovasculares.

Resultados do estudo As medidas de resultados primários são

1. Alterações desde a linha de base até o mês 12 no conteúdo de gordura hepática e pancreática. As medidas de resultados secundários são

1. Alteração da linha de base nas variáveis ​​de composição corporal (peso corporal, IMC, percentual de gordura corporal, tecido adiposo visceral, massa muscular esquelética e conteúdo mineral ósseo) no mês 12
2. Alterações da linha de base nas aminotransferases hepáticas (AST, ALT e GGT)
3. Alterações nas variáveis ​​de eficácia (proporção de indivíduos que necessitam de terapia com insulina nos meses 6 e 12, alterações da linha de base na HbA1c nos meses 6 e 12 e a alteração percentual da linha de base na dose diária total de insulina nos meses 6 e 12).
4. Avaliação de segurança nos meses 3, 6, 9 e 12 (conforme descrito acima).

Tabela 2. Resumo de segurança Característica

>=1 EAs >=1 EAs relacionados ao medicamento do estudo EAs levando à descontinuação do estudo EAs de interesse especial Infecção genital Infecção do trato urinário Insuficiência renal Fraturas Hipotensão/desidratação/hipovolemia Hipersensibilidade Eventos cardiovasculares SAEs >=1 EAGs >=1 EAS relacionados ao droga em estudo SAEs levando à descontinuação do estudo Morte