Wpływ dapagliflozyny w porównaniu z sitagliptyną na gromadzenie się tłuszczu w wątrobie i skład ciała u pacjentów z cukrzycą i po przeszczepie wątroby (Dapa-LiT)

Zbadanie wpływu dapagliflozyny w porównaniu z sitagliptyną na gromadzenie się tłuszczu w wątrobie u pacjentów z cukrzycą i po przeszczepie wątroby. Materiał i metody Względy etyczne Protokół badania zostanie przedłożony komisji etycznej firmy Medanta do zatwierdzenia. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Przed wzięciem udziału wszyscy pacjenci otrzymają pisemną świadomą zgodę. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie Clinicaltrials.gov.

Pacjenci i obszar badania Do badania zostanie włączonych łącznie 100 pacjentów. Zostaną włączeni kolejni pacjenci po przeszczepieniu wątroby i zgłaszający się do Kliniki Endokrynologii i Diabetologii w celu leczenia cukrzycy. Cukrzyca będzie obejmowała zarówno cukrzycę typu 2 przed przeszczepem, jak i cukrzycę typu 2 o nowym początku po przeszczepie (NODAT).

Plan analizy statystycznej:

Analiza obejmie profilowanie pacjentów na podstawie różnych parametrów demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych itp. Dane ilościowe zostaną przedstawione w postaci średnich i odchyleń standardowych, a dane jakościowe/kategoryczne w postaci liczb bezwzględnych i proporcji. Zostanie wygenerowana tabela krzyżowa, a do sprawdzenia powiązania zostanie użyty test chi-kwadrat. Do porównania parametrów wyniku ilościowego wykorzystany zostanie test t-Studenta oraz standardowy test odchylenia normalnego dla proporcji. Wartość p < 0,05 uważa się za istotną statystycznie. Do analizy zostanie użyte oprogramowanie SPSS.

Kryteria kwalifikowalności Kryteria włączenia

1. Rozpoznanie cukrzycy (cukrzyca przedtransplantacyjna typu 2 lub cukrzyca nowo rozpoznana po transplantacji)
2. Stosowanie insuliny przez co najmniej 3 miesiące od przeszczepu wątroby
3. Pacjenci muszą przyjmować całkowitą dawkę insuliny większą lub równą 0,3 j./kg mc./dobę przez co najmniej 3 miesiące.
4. Wskaźnik masy ciała (BMI) większy lub równy 18,5 kg/m2 Kryteria wykluczenia

1. Cukrzyca typu 1 2. Oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, obliczone za pomocą równania Chronic Kidney Disease - Epidemiology (CKD-EPI) 3. Aminotransferazy wątrobowe >3-krotność górnej granicy zakresu referencyjnego (górna granica normy AST lub ALT >=40 jednostek/l) 4. Nawracające oddawanie moczu w wywiadzie infekcja dróg oddechowych 5. Przebyte lub obecne ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki 6. Ciąża 7. Obecność poważnych przeciwwskazań do wykonania rezonansu magnetycznego (rozruszniki serca, klaustrofobia, ciała obce i wszczepione wyroby medyczne o właściwościach ferromagnetycznych).

Wszyscy pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z następujących grup interwencyjnych: Grupa Sita (n = 50): pacjenci z cukrzycą otrzymujący wielokrotne dawki insuliny plus metformina 500 mg dwa razy na dobę plus sitagliptyna 100 mg raz na dobę i grupa Dapa (n = 50) : pacjenci z cukrzycą otrzymujący wielokrotne dawki insuliny plus metformina 500 mg na dobę plus dapagliflozyna 10 mg raz na dobę. Równowaga glikemiczna między dwiema grupami zostanie utrzymana poprzez dostosowanie dawek insuliny i utrzymanie docelowych wartości glukozy na czczo, glukozy poposiłkowej i hemoglobiny glikowanej (HbA1c) zgodnie z ADA 2021.

Obrazowanie Zawartość tłuszczu w wątrobie i zawartość tłuszczu trzustkowego zostanie oceniona za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) frakcji tłuszczu protonowej gęstości (PDFF) na początku badania i ponownie po 12 miesiącach interwencji. MRI-PDFF to solidna technika nieinwazyjnego oznaczania ilościowego tłuszczu w wątrobie. Wiele badań na ludziach wykazało, że ta metoda dokładnie szacuje PDFF w wątrobie. Wykazano, że ta metoda jest zarówno dokładna, jak i powtarzalna. Badacze potwierdzili tę technikę w populacji indyjskiej i jest ona już stosowana w badaniach E-LIFT i D-LIFT.

Skład ciała za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) Skład ciała zostanie oceniony przez DEXA przy użyciu systemu Hologic Horizon DXA (USA) z oprogramowaniem Discovery, wersja 12.3 (Bellingham, WA, USA). DEXA zapewnia szybką i nieinwazyjną masę tłuszczową, beztłuszczową oraz gęstość mineralną kości. DEXA jest uważana za referencyjną metodę oceny składu ciała w badaniach klinicznych. Zmienne składu ciała mierzone za pomocą DEXA, które zostaną uwzględnione w analizie, to waga (kg), wskaźnik masy ciała (BMI), całkowita masa tłuszczu (kg), masa tłuszczu androida (g), masa tłuszczu gynoidalnego (g), trzewna tkanka tłuszczowa masa (VAT) (g), powierzchnia VAT (cm2) i masa podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha (SAT) (g). Otyłość będzie definiowana jako BMI >25 kg/m2 zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla regionu Azji i Pacyfiku. Wskaźnik masy mięśni szkieletowych (SMI) będzie to mięsień szkieletowy wyrostka robaczkowego podzielony przez wzrost w metrach do kwadratu. Niski wskaźnik masy kostnej wyrostka robaczkowego zostanie zdefiniowany jako <7,0 kg/m2 dla mężczyzn i <5,4 kg/m2 dla kobiet, zgodnie z raportem konsensusu Azjatyckiej Grupy Roboczej ds. Sarkopenii (AWGS).

Analiza impedancji bioelektrycznej (BIA) Wieloczęstotliwościową analizę impedancji bioelektrycznej przeprowadzono za pomocą analizatora składu ciała InBody 570 (Biospace, Inc. Seul, Korea). InBody 570 to analizator wieloczęstotliwościowy, który dzieli ciało na pięć części: dwie ręce, dwie nogi i tułów. Elektrody znajdują się pod stopami pacjenta na platformie oraz na dłoniach i kciukach przymocowanych do uchwytów urządzenia. Wiek, wzrost i płeć są wprowadzane ręcznie po określeniu wagi przez wagę umieszczoną w urządzeniu.

Badania laboratoryjne Parametry biochemiczne obejmują stężenie glukozy w osoczu na czczo, hemoglobinę glikozylowaną (HbA1C), profil lipidowy, hemogram, badanie czynności nerek (mocznik, kreatynina) i badanie czynności wątroby (bilirubina całkowita i frakcjonowana, transaminaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) gamma-glutamylotranspeptydaza (GGT), białko całkowite, albumina) przed i po okresie interwencji.

Punkty końcowe i oceny bezpieczeństwa Pierwszorzędowym punktem końcowym będą zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w ocenianej MRI-PDFF zawartości tłuszczu w wątrobie i trzustce w 12. miesiącu. Drugorzędowymi miarami wyników będą zmiany w stosunku do wartości wyjściowej aminotransferaz wątrobowych (AST, ALT i GGT) w 12. miesiącu. Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie zmiennych składu ciała (waga, BMI, procent tkanki tłuszczowej, trzewna tkanka tłuszczowa, masa mięśni szkieletowych i zawartość minerałów w kościach) ) w miesiącu 12. Zmienne skuteczności będą obejmowały odsetek osób wymagających insulinoterapii w miesiącach 6 i 12, zmiany HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych w miesiącach 6 i 12 oraz procentową zmianę całkowitej dziennej dawki insuliny w stosunku do wartości wyjściowych (poprzez zebranie dziennego zapisu ostatniego tygodnia w 6 i 12 miesiącu). Ocena bezpieczeństwa będzie obejmować zdarzenia niepożądane (AE), poważne AE (SAE), wyniki badania fizykalnego, parametry życiowe i wartości laboratoryjne. AE o szczególnym znaczeniu to infekcje narządów płciowych, infekcje dróg moczowych, zmniejszenie objętości płynów, złamania, pogorszenie czynności nerek, AE wątroby i dróg żółciowych, nadwrażliwość i AE sercowo-naczyniowe.

Wyniki badania Podstawowymi miarami wyników są

1. Zmiany zawartości tłuszczu w wątrobie i trzustce od wartości początkowej do miesiąca 12. Drugorzędnymi miarami wyników są

1. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych zmiennych składu ciała (masa ciała, BMI, procent tkanki tłuszczowej, trzewna tkanka tłuszczowa, masa mięśni szkieletowych i zawartość minerałów w kości) w 12. miesiącu
2. Zmiany aktywności aminotransferaz wątrobowych (AST, ALT i GGT) w stosunku do wartości wyjściowych
3. Zmiany zmiennych dotyczących skuteczności (odsetek osób wymagających insulinoterapii w miesiącach 6 i 12, zmiany HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych w miesiącach 6 i 12 oraz procentowa zmiana całkowitej dziennej dawki insuliny w stosunku do wartości wyjściowych w miesiącach 6 i 12).
4. Ocena bezpieczeństwa w miesiącach 3, 6, 9 i 12 (jak opisano powyżej).

Tabela 2. Podsumowanie bezpieczeństwa Charakterystyka

>=1 AE >=1 AE związane z badanym lekiem AE prowadzące do przerwania badania SAE badanego leku prowadzące do przerwania badania Śmierć