Efecto de dapagliflozina frente a sitagliptina sobre la acumulación de grasa hepática y la composición corporal en pacientes con diabetes mellitus y trasplante hepático (Dapa-LiT)

Estudiar el efecto de dapagliflozina frente a sitagliptina sobre la acumulación de grasa hepática en pacientes con diabetes y trasplante hepático Material y métodos Consideraciones éticas El protocolo del ensayo se presentará a los comités de ética de Medanta para su aprobación. El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las directrices de Buenas Prácticas Clínicas. A todos los pacientes se les proporcionará un consentimiento informado por escrito antes de la participación. El ensayo se registrará en Clinicaltrials.gov.

Pacientes y área de estudio Se inscribirá un total de 100 pacientes para el estudio. Se inscribirán pacientes consecutivos sometidos a trasplante hepático y que acudan a consulta externa del Departamento de Endocrinología y Diabetes para el manejo de la diabetes mellitus. La diabetes mellitus incluirá tanto la diabetes tipo 2 previa al trasplante como la diabetes de nueva aparición después del trasplante (NODAT).

Plan de Análisis Estadístico:

El análisis incluirá perfiles de pacientes en diferentes parámetros demográficos, clínicos y de laboratorio, etc. Los datos cuantitativos se presentarán en términos de medias y desviación estándar y los datos cualitativos/categóricos se presentarán como números absolutos y proporciones. Se generará una tabulación cruzada y se usará la prueba de chi cuadrado para probar la asociación. La prueba t de Student se utilizará para la comparación de parámetros de resultados cuantitativos y la prueba de desviación normal estándar para proporciones. El valor de p < 0,05 se considera estadísticamente significativo. Para el análisis se utilizará el software SPSS.

Criterios de elegibilidad Criterios de inclusión

1. Diagnóstico de diabetes (diabetes tipo 2 antes del trasplante o diabetes de nueva aparición después del trasplante)
2. Uso de insulina durante al menos 3 meses desde el trasplante de hígado
3. Los sujetos deben recibir una dosis total de insulina mayor o igual a 0,3 U/kg/día durante al menos 3 meses.
4. Índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 18,5 kg/m2 Criterios de exclusión

1. Diabetes tipo 1 2. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <45 ml/min/1,73 m2, calculado por la ecuación Chronic Kidney Disease - Epidemiology (CKD-EPI) 3. Aminotransferasas hepáticas > 3 veces el límite superior del rango de referencia (límite superior normal AST o ALT >=40 unidades/L) 4. Antecedentes de urinario recurrente infección del tracto 5. Antecedentes o pancreatitis aguda o crónica actual 6. Embarazo 7. Presencia de contraindicaciones mayores para la resonancia magnética (marcapasos cardíacos, claustrofobia, cuerpos extraños y dispositivos médicos implantados con propiedades ferromagnéticas).

Todos los pacientes serán aleatorizados a uno de los siguientes grupos de intervención: Grupo Sita (n = 50): pacientes con diabetes mellitus que reciben múltiples dosis de insulina más metformina 500 mg dos veces al día más sitagliptina 100 mg una vez al día y grupo Dapa (n = 50) : pacientes con diabetes mellitus que reciben múltiples dosis de insulina más metformina 500 mg al día más dapagliflozina 10 mg una vez al día. El equilibrio glucémico se mantendrá entre los dos grupos mediante el ajuste de las dosis de insulina y el mantenimiento de la glucosa en ayunas objetivo, la glucosa posprandial y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de acuerdo con la ADA 2021.

Imágenes El contenido de grasa del hígado y el contenido de grasa del páncreas se evaluarán mediante imágenes de resonancia magnética (MRI) de fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) al comienzo del estudio y nuevamente después de 12 meses de intervención. MRI-PDFF es una técnica robusta para la cuantificación no invasiva de la grasa hepática. Múltiples estudios en humanos han demostrado que este método estima con precisión la PDFF en el hígado. Se ha demostrado que este método es preciso y reproducible. Los investigadores han validado esta técnica para la población india y ya se utiliza en los ensayos E-LIFT y D-LIFT.

Composición corporal por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) La composición corporal se evaluará mediante DEXA utilizando el sistema Hologic Horizon DXA (EE. UU.) con el software Discovery, versión 12.3 (Bellingham, WA, EE. UU.). DEXA proporciona una masa grasa rápida y no invasiva, masa libre de grasa y densidad mineral ósea. DEXA se considera el método de referencia para la evaluación de la composición corporal en la investigación clínica. Las variables de composición corporal medidas por DEXA que se incluirán para el análisis son peso (kg), índice de masa corporal (IMC), masa grasa total (kg), masa grasa androide (g), masa grasa ginoide (g), tejido adiposo visceral (VAT) masa (g), área de VAT (cm2) y masa de tejido adiposo subcutáneo abdominal (SAT) (g). La obesidad se definirá como un IMC >25 kg/m2 de acuerdo con las pautas de Asia Pacífico de la Organización Mundial de la Salud (OMS). El índice de masa muscular esquelética (SMI) será el músculo esquelético apendicular dividido por la altura en metros al cuadrado. El índice de masa esquelético apendicular bajo se definirá como <7,0 kg/m2 para los hombres y <5,4 kg/m2 para las mujeres, según el Informe de consenso del Grupo de trabajo asiático sobre sarcopenia (AWGS).

Análisis de impedancia bioeléctrica (BIA) El análisis de impedancia bioeléctrica multifrecuencia se completó con el analizador de composición corporal InBody 570 (Biospace, Inc. Seúl, Corea). El InBody 570 es un analizador multifrecuencia y divide el cuerpo en cinco componentes: dos brazos, dos piernas y un tronco. Los electrodos están situados debajo de los pies del sujeto en la plataforma y en las palmas y los pulgares unidos a las manijas del dispositivo. La edad, la altura y el sexo se ingresan manualmente después de que una báscula colocada dentro del dispositivo determine el peso.

Análisis de laboratorio Los parámetros bioquímicos incluirán glucosa plasmática en ayunas, hemoglobina glicosilada (HbA1C), perfil de lípidos, hemograma, prueba de función renal (urea, creatinina) y prueba de función hepática (bilirrubina total y fraccionada, alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) , gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), proteínas totales, albúmina) antes y después del período de intervención.

Criterios de valoración y evaluaciones de seguridad El criterio de valoración principal serán los cambios desde el valor inicial en el contenido de grasa pancreática y hepática evaluado por MRI-PDFF en el mes 12. Las medidas de resultado secundarias serán los cambios desde el inicio en las aminotransferasas hepáticas (AST, ALT y GGT) en el mes 12. Los cambios desde el inicio en las variables de composición corporal (peso, IMC, porcentaje de grasa corporal, tejido adiposo visceral, masa muscular esquelética y contenido mineral óseo). ) en el mes 12. Las variables de eficacia incluirán la proporción de personas que requieren tratamiento con insulina en los meses 6 y 12, los cambios desde el inicio en la HbA1c en los meses 6 y 12, y el cambio porcentual desde el inicio en la dosis diaria total de insulina (recopilando el registro diario de la última semana en los meses 6 y 12). La evaluación de la seguridad incluirá eventos adversos (EA), EA graves (SAE), hallazgos del examen físico, signos vitales y valores de laboratorio. Los EA de especial interés serán las infecciones genitales, las infecciones del tracto urinario, la depleción de volumen, las fracturas, el empeoramiento de la función renal, los EA hepatobiliares, la hipersensibilidad y los EA cardiovasculares.

Resultados del estudio Las medidas de resultado primarias son

1. Cambios desde el inicio hasta el mes 12 en el contenido de grasa en el hígado y el páncreas. Las medidas de resultado secundarias son

1. Cambio desde el inicio en las variables de composición corporal (peso corporal, IMC, porcentaje de grasa corporal, tejido adiposo visceral, masa muscular esquelética y contenido mineral óseo) al mes 12
2. Cambios desde el inicio en las aminotransferasas hepáticas (AST, ALT y GGT)
3. Cambios en las variables de eficacia (proporción de individuos que requieren terapia con insulina en los meses 6 y 12, cambios desde el inicio en HbA1c en los meses 6 y 12, y el cambio porcentual desde el inicio en la dosis diaria total de insulina en los meses 6 y 12).
4. Evaluación de seguridad en los meses 3, 6, 9 y 12 (como se describe anteriormente).

Tabla 2. Resumen de seguridad Característica

>=1 EA >=1 EA relacionado con el fármaco del estudio EA que lleva a la interrupción del estudio EA de especial interés Infección genital Infección del tracto urinario Insuficiencia renal Fracturas Hipotensión/deshidratación/hipovolemia Hipersensibilidad Eventos cardiovasculares SAE >=1 SAE >=1 SAE relacionado con el SAE del fármaco del estudio que conducen a la interrupción del estudio Muerte