Effetto di Dapagliflozin rispetto a Sitagliptin sull'accumulo di grasso epatico e sulla composizione corporea in pazienti con diabete mellito e trapianto di fegato (Dapa-LiT)

Studiare l'effetto di dapagliflozin vs sitagliptin sull'accumulo di grasso nel fegato in pazienti con diabete e trapianto di fegato Materiale e metodi Considerazioni etiche Il protocollo di sperimentazione sarà sottoposto ai comitati etici di Medanta per l'approvazione. La sperimentazione sarà condotta in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e le linee guida di buona pratica clinica. A tutti i pazienti verrà fornito un consenso informato scritto prima della partecipazione. La sperimentazione sarà registrata su Clinicaltrials.gov.

Pazienti e area di studio Un totale di 100 pazienti saranno arruolati per lo studio. Saranno arruolati pazienti consecutivi sottoposti a trapianto di fegato e che frequentano il Dipartimento ambulatoriale di Endocrinologia e Diabete per la gestione del diabete mellito. Il diabete mellito includerà sia il diabete di tipo 2 pre-trapianto che il diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto (NODAT).

Piano di analisi statistica:

L'analisi includerà la profilazione dei pazienti su diversi parametri demografici, clinici e di laboratorio, ecc. I dati quantitativi saranno presentati in termini di medie e deviazione standard e i dati qualitativi/categorici saranno presentati come numeri assoluti e proporzioni. Verrà generata la tabulazione incrociata e verrà utilizzato il test del chi quadrato per il test dell'associazione. Il test t di Student verrà utilizzato per il confronto dei parametri di esito quantitativo e il test della deviazione normale standard per le proporzioni. Il valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo. Il software SPSS verrà utilizzato per l'analisi.

Criteri di ammissibilità Criteri di inclusione

1. Diagnosi di diabete (diabete di tipo 2 pre-trapianto o diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto)
2. Uso di insulina per almeno 3 mesi dal trapianto di fegato
3. I soggetti devono assumere una dose totale di insulina superiore o uguale a 0,3 U/kg/giorno per almeno 3 mesi.
4. Indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 18,5 kg/m2 Criteri di esclusione

1. Diabete di tipo 1 2. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2, calcolati dall'equazione della malattia renale cronica - Epidemiologia (CKD-EPI) 3. Aminotransferasi epatica >3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (limite superiore normale AST o ALT >=40 unità/L) 4. Storia di recidive urinarie infezione del tratto 5. Anamnesi o pancreatite acuta o cronica in atto 6. Gravidanza 7. Presenza di controindicazioni maggiori alla risonanza magnetica (pacemaker cardiaci, claustrofobia, corpi estranei e dispositivi medici impiantati con proprietà ferromagnetiche).

Tutti i pazienti saranno randomizzati in uno dei seguenti gruppi di intervento: gruppo Sita (n = 50): pazienti con diabete mellito che ricevono dosi multiple di insulina più metformina 500 mg due volte al giorno più sitagliptin 100 mg una volta al giorno e gruppo Dapa (n = 50) : pazienti con diabete mellito che ricevono dosi multiple di insulina più metformina 500 mg al giorno più dapagliflozin 10 mg una volta al giorno. L'equilibrio glicemico sarà mantenuto tra i due gruppi aggiustando le dosi di insulina e mantenendo l'obiettivo di glucosio a digiuno, glucosio post-prandiale ed emoglobina glicata (HbA1c) in conformità con l'ADA 2021.

Imaging Il contenuto di grasso epatico e il contenuto di grasso pancreatico saranno valutati mediante risonanza magnetica (MRI) Proton Density Fat Fraction (PDFF) all'inizio dello studio e di nuovo dopo 12 mesi di intervento. MRI-PDFF è una tecnica robusta per la quantificazione non invasiva del grasso del fegato. Numerosi studi sull'uomo hanno dimostrato che questo metodo stima accuratamente la PDFF nel fegato. Questo metodo ha dimostrato di essere accurato e riproducibile. I ricercatori hanno convalidato questa tecnica per la popolazione indiana ed è già utilizzata negli studi E-LIFT e D-LIFT.

Composizione corporea mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) La composizione corporea sarà valutata da DEXA utilizzando il sistema Hologic Horizon DXA (USA) con il software Discovery, versione 12.3 (Bellingham, WA, USA). DEXA fornisce una massa grassa rapida e non invasiva, massa magra e densità minerale ossea. DEXA è considerato il metodo di riferimento per la valutazione della composizione corporea nella ricerca clinica. Le variabili di composizione corporea misurate da DEXA che saranno incluse per l'analisi sono peso (kg), indice di massa corporea (BMI), massa grassa totale (kg), massa grassa androide (g), massa grassa ginoide (g), tessuto adiposo viscerale (VAT) massa (g), area VAT (cm2) e massa del tessuto adiposo sottocutaneo addominale (SAT) (g). L'obesità sarà definita come BMI > 25 kg/m2 in accordo con le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Asia Pacifico. L'indice di massa muscolare scheletrica (SMI) sarà il muscolo scheletrico appendicolare diviso per l'altezza in metri quadrati. Un basso indice di massa scheletrica appendicolare sarà definito come <7,0 kg/m2 per gli uomini e <5,4 kg/m2 per le donne, come da Consensus Report dell'Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS).

Analisi dell'impedenza bioelettrica (BIA) L'analisi dell'impedenza bioelettrica multifrequenza è stata completata utilizzando l'analizzatore di composizione corporea InBody 570 (Biospace, Inc. Seoul, Corea). InBody 570 è un analizzatore multifrequenza e divide il corpo in cinque componenti: due braccia, due gambe e un tronco. Gli elettrodi sono situati sotto i piedi del soggetto sulla piattaforma e sui palmi e sui pollici attaccati alle maniglie del dispositivo. Età, altezza e sesso vengono inseriti manualmente dopo che il peso è stato determinato da una bilancia posizionata all'interno del dispositivo.

Analisi di laboratorio I parametri biochimici includeranno glucosio plasmatico a digiuno, emoglobina glicosilata (HbA1C), profilo lipidico, emogramma, test di funzionalità renale (urea, creatinina) e test di funzionalità epatica (bilirubina totale e frazionata, alanina transaminasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) , gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), proteine ​​totali, albumina) prima e dopo il periodo di intervento.

Punti finali e valutazioni di sicurezza L'endpoint primario saranno i cambiamenti rispetto al basale nel contenuto di grasso epatico e pancreatico valutato con MRI-PDFF al mese 12. Le misure di esito secondarie saranno le variazioni rispetto al basale delle aminotransferasi epatiche (AST, ALT e GGT) al mese 12. Le variazioni rispetto al basale nelle variabili della composizione corporea (peso, indice di massa corporea, percentuale di grasso corporeo, tessuto adiposo viscerale, massa muscolare scheletrica e contenuto minerale osseo ) al mese 12. Le variabili di efficacia includeranno la proporzione di individui che necessitano di terapia insulinica ai mesi 6 e 12, le variazioni rispetto al basale di HbA1c ai mesi 6 e 12 e la variazione percentuale rispetto al basale nella dose giornaliera totale di insulina (raccogliendo il record giornaliero dell'ultima settimana ai mesi 6 e 12). La valutazione della sicurezza includerà eventi avversi (AE), eventi avversi gravi (SAE), risultati dell'esame obiettivo, segni vitali e valori di laboratorio. Gli eventi avversi di particolare interesse saranno le infezioni genitali, le infezioni del tratto urinario, la deplezione di volume, le fratture, il peggioramento della funzione renale, gli eventi avversi epatobiliari, l'ipersensibilità e gli eventi avversi cardiovascolari.

Risultati dello studio Le misure di esito primarie sono

1. Variazioni dal basale al mese 12 nel contenuto di grasso epatico e pancreatico. Le misure di esito secondarie sono

1. Variazione rispetto al basale delle variabili della composizione corporea (peso corporeo, indice di massa corporea, percentuale di grasso corporeo, tessuto adiposo viscerale, massa muscolare scheletrica e contenuto minerale osseo) al mese 12
2. Variazioni rispetto al basale delle aminotransferasi epatiche (AST, ALT e GGT)
3. Variazioni delle variabili di efficacia (percentuale di individui che richiedono terapia insulinica ai mesi 6 e 12, variazioni rispetto al basale di HbA1c ai mesi 6 e 12 e variazione percentuale rispetto al basale della dose giornaliera totale di insulina ai mesi 6 e 12).
4. Valutazione della sicurezza ai mesi 3, 6, 9 e 12 (come descritto sopra).

Tabella 2. Riepilogo sulla sicurezza Caratteristica

>=1 AE >=1 AE correlati al farmaco in studio AE che ha portato all'interruzione dello studio AE di particolare interesse Infezione genitale Infezione del tratto urinario Compromissione renale Fratture Ipotensione/disidratazione/ipovolemia Ipersensibilità Eventi cardiovascolari SAE >=1 SAE >=1 SAE correlati al SAE del farmaco oggetto dello studio che hanno portato all'interruzione dello studio Morte